【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成领域，尤其涉及一种阿贝西利中间体及阿贝西利的经济高效的制备方法。
技术介绍
1、阿贝西利(abemaciclib，又名bemaciclib)作为一种唯一可以单独治疗hr阳性/her2阴性转移性晚期或转移性乳腺癌的cdk4/6抑制剂，因其具有较高的抑制率，已经被广泛应用于临床治疗。它可以与芳香化酶抑制剂联合作用于初始内分泌的治疗。阿贝西利最早由礼来公司研制，2017年获得fda批准，2020年进入中国市场，该药的上市可以造福众多国内外患者。目前阿贝西利治疗晚期实体瘤的各项临床实验也在进行中。
2、阿贝西利(cas:1231929-97-7)化学名为：n-[5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-异丙基-1h-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺，其结构式为：
3、
4、礼来公司原研专利(wo2010075074a1)公布的合成路线(路线1)以6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1h-苯并[d]咪唑为起始原料，与联二硼酸频哪醇酯在钯催化剂的作用下偶联得到中间体7；然后中间体7与另一起始物料2,4-二氯-5-氟嘧啶发生suzuki偶联反应得到中间体8；中间体11以2-溴-5-醛基吡啶为起始物料，与另一起始物料n-乙基哌嗪经还原胺化、氧化铜催化的ullmann反应得到；中间体8再与中间体11经钯催化的buchwald偶联得到阿贝西利。该路线在制备中间体8时，由于原料2,4-二氯-5-氟嘧啶中两个氯原子都有参与反应的可能性，使得阿贝西利产
5、
6、基于阿贝西利巨大的市场前景，吸引了很多药物合成领域工作者的关注。苏州明锐医药科技有限公司公开了一条新的制备阿贝西利的方法(路线2，cn104529904a/us9969718b2)，该路线以12为起始物料，经缩合、脒化、环合反应得到中间体17；中间体18由5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺经胍基化反应；然后中间体17和中间体18经过关环反应得到阿贝西利成品。该合成路线中原料12价格昂贵，需要自制，考虑成本因素，不利于工业化生产。
7、
8、杭州科巢生物科技有限公司公开的合成路线(路线3，cn109761959a)与原研路线类似，最后一步都是由中间体8与中间体11发生buchwald偶联反应，其中中间体8由6经kumada偶联反应得到。然而，我们在重复该路线时，发现kumada偶联反应这一步收率较低，因此该路线不适合工业化放大。
9、基于以上路线主要存在收率较低、杂质难以去除等问题，因而寻求更为合适的路线来改进现有的工艺显得尤为迫切。
10、
技术实现思路
1、本专利技术的目的是：提供一种简便的、绿色安全的阿贝西利及其中间体的制备方法。该合成路线原料廉价易得，反应条件温和、操作易于实现，制得的产品总收率和纯度高，适合工业化生产。
2、为了达到上述目的，本专利技术的技术方案是：一种式ⅳ所示阿贝西利中间体化合物的制备方法，
3、
4、包括以下步骤：
5、(1)于溶剂a，在碱的存在下，氟乙酸乙酯和甲酸乙酯先经过缩合反应，再与s-甲基异硫脲硫酸盐环合反应得到式ii化合物；
6、
7、(2)于溶剂b，在碱、氯代试剂的存在下，式ii化合物与氯代试剂发生氯化反应得到式iii化合物；
8、
9、(3)于溶剂c，式iii化合物在氧化剂的作用下发生氧化反应得到式iv化合物，
10、
11、一种式v所示阿贝西利中间体化合物的制备方法，包括所述中间体式ⅳ化合物的制备步骤(1)-(3)，还包括以下步骤(4)，
12、
13、(4)于溶剂d，4-氟-1-异丙基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-苯并[d]咪唑和式iv化合物在碱、钯催化剂的作用下发生反应得到式v化合物；
14、
15、一种式v所示阿贝西利中间体化合物，结构式如下：
16、
17、一种阿贝西利的制备方法，包括所述中间体式ⅴ化合物的制备步骤(1)-(4)，还包括以下步骤(5)，
18、(5)于溶剂e，式v与5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺在碱的作用下发生反应制备得到阿贝西利，
19、
20、根据本专利技术优选的，步骤(1)中所述溶剂a为二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、甲苯、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、丙酮中的一种或几种，优选的，溶剂为甲苯。
21、根据本专利技术优选的，步骤(1)中所述的碱为碳酸钠、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸氢钠、醋酸钾、醋酸钠中的一种或几种，优选的，碱为甲醇钠。
22、根据本专利技术优选的，步骤(1)中氟乙酸乙酯、甲酸乙酯、s-甲基异硫脲硫酸盐和碱的摩尔比为1:(1.1-5.0):(1.0-3.0):(1.0-3.0)，优选的，氟乙酸乙酯、甲酸乙酯、s-甲基异硫脲硫酸盐和碱的摩尔比为1:(1.5-3.0):(1.2-2.0):(1.5-2.5)。
23、根据本专利技术优选的，步骤(2)中所述溶剂b为乙酸乙酯、乙醇、2-甲基四氢呋喃、甲苯、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、氯苯中的一种或几种，优选的，溶剂为甲苯。
24、根据本专利技术优选的，步骤(2)中所述碱为三乙胺、n,n二异丙基乙胺、n,n二甲基苯胺、异丙胺中的一种或几种，优选的，碱为n,n二甲基苯胺。
25、根据本专利技术优选的，步骤(2)中所述氯代试剂为二氯亚砜、四氯化碳、五氯化磷、三氯氧磷中的一种或几种，优选的，氯代试剂为三氯氧磷。
26、根据本专利技术优选的，步骤(2)中式ii化合物、氯代试剂和碱的摩尔比为1:(0.5-3.0):(1.0-3.0)，优选的，式ii化合物、氯代试剂和碱的摩尔比为1:(1.0-1.5):(1.0-2.0)。
27、根据本专利技术优选的，步骤(2)中式ii化合物和三氯氧磷的摩尔比为1:(0.5-3.0)，优选的，式ii化合物和三氯氧磷的摩尔比为1:(1.0-1.5)。
28、根据本专利技术优选的，步骤(3)中所述溶剂c为乙酸乙酯、正己烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲苯中的一种或几种，优选的，溶剂为二氯甲烷。
29、根据本专利技术优选的，步骤(3)中所述氧化剂为双氧水、过氧单磺酸钾、间氯过氧苯甲酸中的一种或几种，优选的，氧化剂为间氯过氧苯甲酸。
30、根据本专利技术优选的，步骤(3)中式iii化合物和氧化剂的摩尔比为1:(1.0-5.0)，优选的，式iii化合物和氧化剂的摩尔比为1:(2.0-3.0)。
31、根据本专利技术优选的，步骤(3)中式iii化合物和间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1:(1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式Ⅳ所示阿贝西利中间体化合物的制备方法，其特征在于，
2.一种式V所示阿贝西利中间体化合物的制备方法，其特征在于，包括权利要求1所述中间体式Ⅳ化合物的制备步骤(1)-(3)，还包括以下步骤(4)，
3.一种式V所示阿贝西利中间体化合物，其特征在于，结构式如下：
4.一种阿贝西利的制备方法，包括权利要求2所述中间体式Ⅴ化合物的制备步骤(1)-(4)，还包括以下步骤(5)，
5.根据权利要求1所述的式Ⅳ所示阿贝西利中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述溶剂A为二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮中的一种或几种；所述步骤(1)中，所述的碱为碳酸钠、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸氢钠、醋酸钾、醋酸钠中的一种或几种；所述步骤(1)中，所述的氟乙酸乙酯、甲酸乙酯、S-甲基异硫脲硫酸盐和碱的摩尔比为1:1.1-5.0:1.0-3.0:1.0-3.0。
6.根据权利要求1所述的式Ⅳ所示阿贝西利中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中所述的溶剂B为乙酸乙酯、乙醇、
7.根据权利要求1所述的式Ⅳ所示阿贝西利中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述的溶剂C为乙酸乙酯、正己烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲苯中的一种或几种；所述步骤(3)中，所述的氧化剂为双氧水、过氧单磺酸钾或间氯过氧苯甲酸中的一种或几种。
8.根据权利要求2所述的式V所示阿贝西利中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述的溶剂D为二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、水、甲苯、四氢呋喃中的一种或组合；所述步骤(4)中，所述的钯催化剂为醋酸钯、二氯化钯、四三苯基磷钯双三苯基膦二氯化钯、二(乙酰丙酮)钯中的一种或几种；所述步骤(4)中，所述的碱为醋酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、碳酸钾、叔丁醇钾中的一种或几种。
9.根据权利要求4所述的阿贝西利的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中，所述的溶剂E为1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或几种；所述步骤(5)中，所述的碱为三乙胺、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、N,N二异丙基乙胺或者N,N二甲基苯胺中的一种或几种。
10.根据权利要求4所述的阿贝西利的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中，所述的式V化合物、5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺和碱的摩尔比为1:0.5-3.0:1.0-4.0。
...【技术特征摘要】
1.一种式ⅳ所示阿贝西利中间体化合物的制备方法，其特征在于，
2.一种式v所示阿贝西利中间体化合物的制备方法，其特征在于，包括权利要求1所述中间体式ⅳ化合物的制备步骤(1)-(3)，还包括以下步骤(4)，
3.一种式v所示阿贝西利中间体化合物，其特征在于，结构式如下：
4.一种阿贝西利的制备方法，包括权利要求2所述中间体式ⅴ化合物的制备步骤(1)-(4)，还包括以下步骤(5)，
5.根据权利要求1所述的式ⅳ所示阿贝西利中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述溶剂a为二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、甲苯、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、丙酮中的一种或几种；所述步骤(1)中，所述的碱为碳酸钠、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸氢钠、醋酸钾、醋酸钠中的一种或几种；所述步骤(1)中，所述的氟乙酸乙酯、甲酸乙酯、s-甲基异硫脲硫酸盐和碱的摩尔比为1:1.1-5.0:1.0-3.0:1.0-3.0。
6.根据权利要求1所述的式ⅳ所示阿贝西利中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中所述的溶剂b为乙酸乙酯、乙醇、2-甲基四氢呋喃、甲苯、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、氯苯中的一种或几种；所述步骤(2)中所述的碱为三乙胺、n,n二异丙基乙胺、n,n二甲基苯胺、异丙胺中的一种或几种；所述步骤(2)中，所述的氯代试剂为二氯亚砜、四氯化碳、五氯化磷、三氯氧磷中的一种或几...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋元，黄高，陶维洁，叶欣，赵岩，
申请(专利权)人：常州制药厂有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。