【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物，具体为基于具有响应自组装功能环肽的药物复合物及其制备方法。
技术介绍
1、核酸药物已经成为生物医药领域的研究热点，随着基因组学、蛋白质组学等学科的发展，核酸药物展现出巨大的应用潜力。尽管核酸药物的临床应用逐渐增加，但仍面临着一些挑战。例如，核酸分子体积较大，且带有负电荷，难以穿过细胞膜进入细胞质。目前已经开发了两种比较成熟的核酸药物递送系统，包括脂质体纳米颗粒（lnp）技术和通过化学耦合，在小核酸序列上加入一个可以促进小核酸有效进入肝细胞的galnac技术。但是这两种技术局限性也十分明显，仅能靶向肝脏。因此，发展靶向肝部以外的递送技术，成为第三代小核酸递送技术的关键所在。细胞穿膜肽是一类常用的药物递送载体，能够在不引起显著细胞毒性的情况下跨越细胞膜，将各种大分子（如核酸、蛋白质、药物等）递送到细胞内部，但是多肽的稳定性差以及将药物递送至胞内后如何高效释放药物的问题仍需要进一步解决。
2、中国专利cn 114099701 a提供一种自组装复合多肽及其制备方法和药物，该自组装复合多肽包括依次连接的靶向识别单元、自组装单元和功能单元。当该自组装复合多肽进入肿瘤细胞内时，由于肿瘤细胞内呈高谷胱甘肽环境，在谷胱甘肽作用下断开二硫键、启动自组装，形成纳米材料，使得与自组装单元连接的探针和/或药物沉积在肿瘤细胞内，延长作用时间，靶向作用于肿瘤细胞内。观察该专利可见，所述自组装单元和所述功能单元之间通过酰胺键连接，当发生自组装后，功能单元（探针和/或药物）仍然连接在该多肽上，并未断开。中国专利cn 1177206
3、上述的现有技术均未涉及将药物递送至细胞内后如何高效释放药物的问题，所以，本方案要解决的技术问题是：如何将药物递送至细胞内后进行高效释放，使药物得到快速有效的分离。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种基于具有响应自组装功能环肽的药物复合物，该药物复合物在细胞内高浓度谷胱甘肽（gsh）的作用下，可以实现药物的高效释放。
2、同时，本专利技术还提供了一种药物。
3、为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
4、一种基于具有响应自组装功能环肽的药物复合物，所述的药物复合物包括通过基于二硫键连接形成的环肽以及负载于环肽上的药物；所述的药物通过电荷吸附的方式负载于环肽上，利用环肽的穿膜功能进入细胞后，当该环肽的二硫键发生断裂时，形成线性多肽，多肽通过自组装的方式实现药物的高效释放。
5、在本专利技术中，利用基于二硫键连接形成的环肽来负载药物，其中环肽通过非共价结合，以电荷吸附的方式负载于大分子药物上，其电荷分布为：环肽序列中带正电荷的赖氨酸残基和精氨酸残基通过静电作用与药物分子中带负电荷的基团（如核酸药物分子中的磷酸基团）结合在一起，使环肽与药物能够紧密结合，当药物复合物进入到细胞内，在细胞内高浓度谷胱甘肽的作用下，环肽的二硫键发生断裂，启动自组装，多肽自身的自组装行为会将药物分子排挤下来，从而完成其自身的自组装，同时实现药物的高效释放。这种自分类现象是多肽与药物发生分离的理论基础，自分类在这里是指多肽与药物发生分离。递送过程如图1所示。
6、优选地，所述的环肽的氨基酸序列如seq id no 1和/或seq id no 2所示，其具体序列为vkvwvkcyngtkcvrvkv-nh2和/或vkvwvkcyngtkvcrvkv-nh。
7、更优选地，所述的环肽的结构式如式ⅰ或式ⅱ所示：
8、式ⅰ；
9、式ⅱ。
10、更优选地，所述的环肽的制备方法为：通过标准的fmoc固相合成方法，在全自动多肽合成仪上将氨基酸偶联到树脂上，将合成的多肽从树脂上切割下来，脱除氨基酸的侧链保护基团，经过沉淀、离心、洗涤得到多肽粗产物，再进行纯化，然后冻干得到多肽冻干粉，最后经过环化得到环肽冻干粉末。
11、优选地，所述药物为带有负电荷的药物。
12、更优选地，所述药物为核酸药物、多肽药物、蛋白药物、抗体药物中的一种或多种。
13、更优选地，所述核酸药物为mirna、sirna、mrna、aso和aptamers中的一种或多种；
14、所述多肽药物为含有天冬氨酸和/或谷氨酸残基的整体带负电荷的药物中的一种或多种；
15、所述蛋白药物为带负电荷的重组蛋白质药物或血液制剂相关蛋白中的一种或多种；
16、所述抗体药物为治疗用单克隆抗体中的一种或多种。
17、最后，本专利技术还公开了一种药物，含有如上所述的药物复合物。
18、与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
19、在本专利技术中，利用基于二硫键连接形成的环肽来负载药物，其中环肽通过非共价结合，以电荷吸附的方式负载于大分子药物上，其电荷分布为：多肽序列中带正电荷的赖氨酸残基和精氨酸残基通过静电作用与药物分子中带负电荷的基团结合在一起，使环肽与药物能够紧密结合，当药物复合物进入到细胞内，在细胞内高浓度谷胱甘肽的作用下，环肽的二硫键发生断裂，启动自组装，多肽自身的自组装行为会将药物分子排挤下来，从而完成其自身的自组装，实现药物的高效释放。
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1.基于具有响应自组装功能环肽的药物复合物，其特征在于，所述的药物复合物包括通过基于二硫键连接形成的环肽以及负载于环肽上的药物；所述的药物通过电荷吸附的方式负载于环肽上，利用环肽的穿膜功能进入细胞后，当该环肽的二硫键发生断裂时，多肽通过自组装的方式实现药物的释放；所述的环肽的结构式如式Ⅰ或式Ⅱ所示：
2.根据权利要求1所述的药物复合物，其特征在于，所述的环肽的制备方法为：通过标准的Fmoc固相合成方法，在全自动多肽合成仪上将氨基酸偶联到树脂上，将合成的多肽从树脂上切割下来，脱除氨基酸的侧链保护基团，经过沉淀、离心、洗涤得到多肽粗产物，再进行纯化，然后冻干得到多肽冻干粉，最后经过环化得到环肽冻干粉末。
3.根据权利要求1所述的药物复合物，其特征在于，所述药物为带有负电荷的药物。
4.根据权利要求3所述的药物复合物，其特征在于，所述药物为核酸药物、多肽药物、蛋白药物、抗体药物中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的药物复合物，其特征在于，所述核酸药物为miRNA、siRNA、mRNA、ASO和aptamers中的一种或多种；
<...【技术特征摘要】
1.基于具有响应自组装功能环肽的药物复合物，其特征在于，所述的药物复合物包括通过基于二硫键连接形成的环肽以及负载于环肽上的药物；所述的药物通过电荷吸附的方式负载于环肽上，利用环肽的穿膜功能进入细胞后，当该环肽的二硫键发生断裂时，多肽通过自组装的方式实现药物的释放；所述的环肽的结构式如式ⅰ或式ⅱ所示：
2.根据权利要求1所述的药物复合物，其特征在于，所述的环肽的制备方法为：通过标准的fmoc固相合成方法，在全自动多肽合成仪上将氨基酸偶联到树脂上，将合成的多肽从树脂上切割下来，脱除氨基酸的侧链保护基团，经过沉淀、离心、洗涤得到...
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