【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种能抑制并可降解egfr的新型双功能化合物或者其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，及其药物组合物、制备方法及其用途。
技术介绍
1、癌症是目前威胁人类生命健康的最主要疾病之一。随着靶向药物的发展，癌症的治疗领域取得了一定的进展。比如，靶向表皮生长因子受体(egfr)的小分子抑制剂可选择性地阻碍egfr与atp的结合，从而抑制egfr的活化及下游信号通路，导致细胞生长、增殖与转移停滞，进而发生凋亡，实现egfr介导的肿瘤的有效控制。遗憾的是，临床上使用egfr抑制剂后很容易出现获得性耐药，其中主要的方式为egfr发生点突变，导致小分子不能有效地与之结合，出现抑制作用下降甚至消失的情况，如最为常见的t790m突变。针对这种情况，研究者们逐步开发出新一代抑制剂，可以有效克服上一代的耐药问题。目前，第三代egfr抑制剂(如奥希替尼、阿美替尼等)可有效克服t790m突变，并且对野生型egfr的活性较弱，降低了二代药物的毒副作用。然而，针对奥希替尼的耐药已经出现(nature medicine,2015,21,560-562)，其主要机制是egfr的797位半胱氨酸残基突变为丝氨酸残基(c797s)，导致cys与抑制剂之间的共价键作用消失而出现耐药。因此，发展能克服c797s突变的第四代egfr治疗药物具有重要的意义与临床价值。
2、protac(proteolysis targeting chimera)分子是一类能够同时结合靶向蛋白和e3泛素连接酶的双功能化合物，此类化合物
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种能抑制并可降解egfr的新型双功能化合物，或其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，及其药物组合物、制备方法和用于治疗与egfr相关疾病的用途。
2、本专利技术第一方面提供了一种如下式(ⅰ)所示的化合物或其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物：
3、
4、其中，
5、环a选自：6-12元芳基、5-12元杂芳基，所述芳基、杂芳基可被1-4个ra1取代；
6、ra1分别独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基，所述c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基可被卤素取代；
7、每一r1分别独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基，所述c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基可被卤素取代；
8、每一r2分别独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环基，所述c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环基可被卤素取代；
9、每一r3分别独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基，所述c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基可被卤素取代；
10、每一r4分别独立地选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基，所述c1-6烷基、c1-6卤代烷基中的碳原子可独立地被一个或多个杂原子替换；
11、m、n、k或q分别独立地选自：0、1或2；
12、l表示连接链，l选自-l1-l2-l3-l4-，其中，
13、l1选自3-12元杂环二基或者c3-10环烷二基，所述的杂环二基或者环烷二基任选被1至4个卤素、羟基、氨基、-orl1、-n(rl1)(rl1’)取代，其中rl1、rl1’分别独立地选自氢或c1-6烷基；
14、l2、l3和l4分别独立地选自键、c1-6亚烷基、3-12元杂环二基、c3-12环烷二基、c2-6亚烯基、c2-6亚炔基、-c(o)-、-c(o)-n(rl2)-、-o-、-n(rl2)-、-s-、-c(s)-、-c(o)-o-、-c(s)-o-、-s(o)2-、-s(o)(rl2)＝n-、-s(o)2nh-或-c＝n-；其中，所述c3-12环烷二基和3-12元杂环二基可任选地各自独立地被一个或多个rl3取代；所述c1-6亚烷基、c2-6亚烯基和c2-6亚炔基可任选地各自独立地被一个或多个rl4取代；
15、rl2选自氢或c1-6烷基；
16、每一rl3各自独立地选自氧代基、羟基、-o-c1-6烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、c1-6卤代烷基或3-12元杂环基；
17、每一rl4各自独立地选自卤素、氧代基、氰基、羟基、c1-6烷基、c3-8环烷基或-o-c1-6烷基；其中，所述c1-6烷基、c3-8环烷基或-o-c1-6烷基可被1-3个f原子取代；
18、环b选自：饱和或部分饱和的5-8元杂环基；所述饱和或部分饱和的5-8元杂环基可独立地被一个或多个卤素、氧代基取代；
19、x选自：不存在、-nh-、-o-或-s-；
20、y选自：-nh-、-o-或-s-；
21、z选自：n或crz1；
22、rz1选自：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-n(rz2)-c1-6烷基，所述c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-n(rz2)-c1-6烷基可被氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、-orz3、-srz3、-n(rz3)2、-s(o)2rz3、-s(o)2n(rz3)2、-s(o)rz3、-s(o)(nrz3)rz3、-p(o)(orz3)2、-p(o)(n(rz3)2)2、-cf2(rz3)、-cf3、-c(rz3)2(orz3)、-c(rz3)2(n(rz3本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如式(II)所示的化合物或其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物：
2.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，
3.如权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，所述L选自-L1-L2-L3-，其中，
4.如权利要求3所述的化合物或其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，所述L选自：
5.如权利要求1-4任一项所述的化合物如式(III)所示或其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物：
6.如权利要求1-5任一项所述的化合物或其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，所述化合物如下：
7.一种药用组合物，其包含权利要求1-6任一项所述的化合物或其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，任选还包含药学上可接受的载体。
8.权利要求1～6中任一项所述的化合物，或其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或权利要求7所述的组合物在制备治疗由EGFR介导的
9.权利要求1～6所述的化合物，或其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物、或权利要求7所述的组合物在制备治疗癌症的药物中的用途；所述癌症优选鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食管癌、头颈癌、鼻咽癌、口腔癌、唾液腺癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、子宫内膜癌、睾丸癌和甲状腺癌；进一步优选为肺癌；更优选为非小细胞肺癌。
10.如权利要求8-9任一项所述的用途，其中，所述化合物，或其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物可与其他药物组合施用。
...【技术特征摘要】
1.一种如式(ii)所示的化合物或其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物：
2.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，
3.如权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，所述l选自-l1-l2-l3-，其中，
4.如权利要求3所述的化合物或其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，所述l选自：
5.如权利要求1-4任一项所述的化合物如式(iii)所示或其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物：
6.如权利要求1-5任一项所述的化合物或其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，所述化合物如下：
7.一种药用组合物，其包含权利要求1-6任一项所述的化合物或其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合...
【专利技术属性】
技术研发人员：张朝再，张佳楠，徐佳，赵传武，刘喜宝，张璠，姜文静，田佳卉，王琛，
申请(专利权)人：石药集团中奇制药技术石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：
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