7-氧杂二环庚烷羧酸前列腺素同系物中间体及其制法制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术公开了制备下式结构的羧酸中间体的方法，该羧酸中间体可用于制备最终的抗血栓形成和抗血管痉挛的化合物。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可用于制备抗血栓形成和抗血管痉挛的最终产物的新的7-氧杂二环庚烷羧酸前列腺素同系物中间体，及其制备方法。美国专利第5，100，889号(Misra等人)公开了7-氧杂二环庚基取代的杂环酰胺前列腺素同系物，它们是凝血噁烷A2(TXA2)受体拮抗剂或凝血噁烷A2受体拮抗剂/凝血噁烷合成酶抑制剂，可用于治疗例如血栓形成疾病和/或血管痉挛疾病。这类化合物具有良好的作用持续时间。公开于Misra等人的专利中的化合物实例具有式Ⅰ结构，并包括其所有的立体异构体 其中m为1、2或3;n为0、1、2、3或4;R1为氢、低级烷基、芳烷基、芳基、环烷基、(环烷基)烷基，或下列各式的酰胺基团 其中t为1-12，而Ra为低级烷基、芳基、环烷基，或(环烷基)烷基;R2为氢、低级烷基、芳基或芳烷基;或者R1和R2与它们所连接的氮原子可一起形成5-8元环。Misra等人还公开了这些化合物可通过下述方法制备 通过用t-C4H9Li或n-C4H9Li处理使溴苯基烷基B进行金属转移作用，或者通过用Mg处理使B进行格利雅反应，然后使之与全氢化苯并吡喃-3-醇衍生物或全氢化苯并呋喃-1-醇衍生物C缩合，形成结构Z的缩合的7-氧杂二环庚醇化合物 然后将该缩合化合物进行氢解，形成下式醇D， 其中Pro为thexyl二甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基，将上述醇乙酰化，并将如此形成的乙酸酯的甲硅烷基保护基团除去，形成下式的乙酸酯 将其用保护化合物处理，并通过用含水的氢氧化物或过量的甲基锂处理除去乙酸酯，形成下式的醇 (其中Pro为叔丁基二苯基甲硅烷基)。将该被保护的醇进行Jones氧化反应，形成下式的酸 然后用如此形成的羧酸中间体制备最终产物。在一更优选的方法中，Misra等人公开了保护醇Z的醇官能团，形成下式被保护的醇 将该被保护的醇进行Jones氧化反应和酯化反应形成下式的酯 将该酯进行氢解，随后通过酯基转移作用除去乙酸酯保护基，得到下式的醇 将该醇进行Jones氧化反应，形成羧酸中间体Ⅱ。 在另一方法中，当n为1时，上述羧酸中间体Ⅱ的制备如下进行通过用乙酐处理化合物D′并除去保护基团，形成下式的乙酸酯醇 将其进行Dess-Martin氧化反应形成下式的醛 将上述的醛进行氧化和酯化形成相应的乙酸酯，将其去保护并进行Jones氧化反应，形成其中n为1的羧酸Ⅱ。根据本专利技术，提供了制备中间体的方法，所述中间体用于制备下文所述的7-氧杂二环庚基取代的噁唑酰胺前列腺素同系物，它们可用作抗血栓形成和抗血管痉挛化合物。本专利技术方法可概括于下述反应路线1-6中。反应路线1-羧酸中间体ⅡA的制备 反应路线5-起始化合物ⅩⅢ的制备 反应路线6-其中R7≠H的中间体手性酰亚胺Ⅸ的另一种制备路线6A 路线6B 路线6C 如反应路线1所示，根据本专利技术，羧酸ⅡA由起始醛Ⅲ(它是本专利技术新化合物)制备，优选以基本上对映异构体纯的形式存在。将Ⅲ进行Horner-Emmons反应，在此反应中在碱十一碳-7-烯(DBU)、或1，5-二氮杂二环壬-5-烯(DBN)、或Hunig′s碱(二异丙基乙基铵)，优选DBU]和惰性有机溶剂以及碱金属盐(例如氯化锂、溴化锂)或碱土金属盐(例如MgBr2或甲醇镁)的存在下，用膦酸二酯化合物Ⅳ处理醛Ⅲ，形成其中R为低级烷基(例如甲基或乙基)的酯Ⅴ(它是本专利技术新化合物)。如路线1所示，酯Ⅴ主要以反式异构体形式存在。另外，Horner-Emmons反应也可在惰性有机溶剂(例如四氢呋喃、甲苯或二甲氧基乙烷)中用碱金属氢化物取代作为碱的DBU来进行。在路线1的另一种变体中，可在THF或其它醚溶剂(例如乙醚)的存在下，通过用结构式ⅣA的丙二酸单烷基酯的镁盐处理Ⅲ，使醛Ⅲ转变成酯Ⅴ。 其中Ra为低级烷基，例如甲基或乙基。将酯Ⅴ(主要以反式异构体形式存在)进行氢化反应，即在氢化反应催化剂(例如Pd(OH)2/C或Pd/C)存在下，并在醇溶剂(例如甲醇或乙醇)和惰性有机溶剂(例如THF、乙酸乙酯或二噁烷)存在下用氢气处理酯Ⅴ，形成羧酸ⅡA。在如反应路线2所示的另一实施方案中，羧酸中间体ⅡA的形成是通过使醛Ⅲ进行诺文葛耳反应，即在碱溶剂(例如吡啶、2，6-二甲基吡啶或可力丁)及催化量的哌啶的存在下，用丙二酸处理醛Ⅲ，形成酸Ⅵ(它是本专利技术新化合物)。然后在强酸催化剂(例如硫酸、对甲苯磺酸或樟脑磺酸)的存在下，酯化酸Ⅵ，例如通过将其与链烷醇(例如甲醇或乙醇)反应，形成酯Ⅴ。然后按上述反应路线1所述方法可将酯Ⅴ氢化，形成羧酸中间体ⅡA。根据本专利技术，起始醛Ⅲ的制备可以由胺Ⅶ出发，按反应路线3中所述方法进行 其中R7为芳基或低级烷基，优选苯基;R8为H、芳基或低级烷基，优选H;R9为H、OH或低级烷基，优选OH或H。但是当R9为OH时，胺Ⅶ优选具有下式结构 在弱有机碱(例如三乙胺、二异丙基乙基胺或N-乙基哌啶)和惰性有机溶剂(例如THF、甲苯或苯)以及酸(例如草酸、丙二酸或对甲苯磺酸)存在下，通过使胺Ⅶ与酐Ⅷ反应使胺Ⅶ脱水形成酰亚胺，所形成的酰亚胺Ⅸ为新的中间体。此外，在芳族溶剂(例如甲苯、苯或二甲苯)存在下，优选在回流并共沸除去水的条件下，也可通过使胺Ⅶ与酐Ⅷ反应形成酰亚胺Ⅸ。然后，使酰亚胺Ⅸ进行加成反应，即将Ⅸ用被金属取代的下式结构的芳基化合物处理 其中M为MgBr或Li。当M为MgBr时，这种格利雅试剂ⅩA的制备如下进行在惰性有机溶剂(例如THF、二噁烷、甲苯或叔丁基甲基醚)中将下式卤化物溶解 (其中Ⅹ是指Br或Ⅰ)，并将如此形成的溶液与镁混合，得到芳基格利雅试剂ⅩA。将酰亚胺Ⅸ在惰性有机溶剂(例如THF、叔丁基甲基醚、甲苯或二噁烷)中的冷溶液与在用于酰亚胺Ⅸ的相同溶剂中的烷基(或芳基)镁卤化物(例如乙基镁氯化物、乙基镁溴化物或苯基镁氯化物(仅当R9为OH时使用))溶液混合，接着与格利雅试剂ⅩA混合，形成中间体Ⅺ，将该中间体Ⅺ还原，例如在醇溶剂(例如乙醇或甲醇)存在下，使其与还原剂(例如硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化锌)反应，以形成酰胺Ⅻ。在所用的被金属取代的芳基化合物Ⅹ为芳基锂衍生物ⅩB且R9＝OH时，在惰性有机溶剂(例如THF、甲苯、叔丁基甲基醚或乙醚)的存在下，可将酰亚胺Ⅸ首先用烷基锂化合物(RaLi，其中Ra为低级烷基)例如甲基锂、乙基锂或丁基锂处理，然后用下式的芳基锂衍生物ⅩB处理 所得中间体ⅪA(除MgBr被Li取代以外，与式Ⅺ相同)用对Ⅺ化合物所述方法还原，以形成酰胺Ⅻ。酰胺Ⅻ进行内酯化反应，即将其溶于甲苯中并加热，形成下式的内酯ⅫA(它为新中间体)， 将其在醇溶剂(例如乙醇或甲醇)存在下，用水和碱(例如NaOH、KOH、LiOH、Mg(OH)2或Ca(OH)2)处理，形成下式的盐ⅫB(它为新中间体)，ⅫB 其中M+为金属离子，例如Na+、K+等。可以用NaOH直接处理Ⅻ，形成盐ⅫB。然后在惰性有机溶剂(例如THF、异丙醇或二噁烷)存在下，将盐ⅫB用强酸(例如盐酸、硫酸、或硝酸)处理，形成起始醛Ⅲ，为单一对映体，如图所示。在如反应路线4所示的本专利技术的另一方面中，用羧酸ⅡA中间体制备凝血噁烷受体拮抗剂ⅠA-ⅠC。如路线4所示，将羧酸ⅡA进行偶联反应，即在惰性溶剂(例如甲苯、二本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式结构的化合物及其所有立体异构体：＊＊＊其中Ｒ↑［５］为－ＣＨＯ或－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［６］，其中Ｒ↑［６］为Ｈ或烷基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：MA波斯，PD彭西格劳，王少鹏，JK托塔希尔，J星，RH米勒，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]