【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及治疗性抗体调配物的领域。更具体地，本专利技术涉及包含与人白细胞介素-33特异性结合的人抗体的药物调配物的领域。
技术介绍
1、白细胞介素-33(il-33)是与辅助蛋白il-1racp缔合的st2(一种toll样/白细胞介素-1受体超家族成员)的配体(综述参见，例如，kakkar和lee，nature reviews–drugdiscovery 7(10)：827-840(2008)，schmitz等人，immunity 23：479-490(2005)；liew等人，nature reviews-immunology 10：103-110(2010)；us2010/0260770；us2009/0041718)。通过il-33激活st2/il-1racp后，通过下游分子如myd88(髓样分化因子88)和traf6(tnf受体相关因子6)触发信号级联反应，导致nfκb(核因子-κb)的活化等等。已经暗示il-33信号传导为多种疾病和病症中的因子。(liew等人，nature reviews–immunology 10：103-110(2010))。
2、治疗性大分子(例如，抗体)必须以这样的方式配制，即不仅使分子适合施用于患者，而且在储存期间保持其稳定性。例如，除非适当配制溶液，否则液体溶液中的治疗性抗体易于发生降解、聚集和/或不期望的化学修饰。抗体在液体调配物中的稳定性不仅取决于调配物中所用的赋形剂的种类，而且还取决于赋形剂相对于彼此的的量和比例。此外，在制备液体抗体调配物时，除了稳定性之外，还必须考
3、人白细胞介素-33(hil-33)的抗体是需要适当配制的治疗相关大分子的一个实例。
4、尽管抗hil-33抗体是本领域已知的(参见，例如，wo 2014/164959)，但仍然需要足够稳定且适合施用于患者的包含抗hil-33抗体的药物调配物。
技术实现思路
1、提供了包含抗il-33抗体和一种或多种赋形剂的稳定液体药物调配物，以及包含此类调配物的试剂盒及其用途。
2、在一个方面，提供了一种稳定液体药物调配物，其包含：(i)与人白细胞介素-33(hil-33)特异性结合的人抗体；(ii)缓冲液；(iii)氨基酸；(iv)热稳定剂；以及(v)有机助溶剂。在一些实施方案中，缓冲液是浓度为1mm至40mm的乙酸盐或组氨酸。在一些实施方案中，缓冲液是浓度为1mm至20mm的乙酸盐或组氨酸。在一些实施方案中，氨基酸是浓度为30mm至110mm的精氨酸或谷氨酸。在一些实施方案中，热稳定剂是浓度为1％w/v至20％w/v的蔗糖。在一些情况下，热稳定剂是浓度为1％w/v至10％w/v的蔗糖。在一些情况下，有机助溶剂是浓度为0.01％w/v至0.15％w/v的表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂是聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，抗体以1mg/ml至200mg/ml的浓度存在。在一些情况下，抗体以15mg/ml至150mg/ml的浓度存在。
3、在调配物的各种实施方案中，抗体包含有包含seq id no:2的氨基酸序列的重链可变区(hcvr)的互补决定区(hcdr1-hcdr2-hcdr3)和包含seq id no:10的氨基酸序列的轻链可变区(lcvr)的互补决定区(lcdr1-lcdr2-lcdr3)。在一些情况下，抗体包含有分别包含seq id no:4-6-8的氨基酸序列的hcdr1-hcdr2-hcdr3区和分别包含seq id no:12-14-16的氨基酸序列的lcdr1-lcdr2-lcdr3区。在一些实施方案中，抗体包含有包含seq id no:2的氨基酸序列的重链可变区(hcvr)和包含seq id no:10的氨基酸序列的轻链可变区(lcvr)。在一些实施方案中，抗体具有人igg重链恒定区。在一些实施方案中，重链恒定区属于同种型igg1。在一些实施方案中，重链恒定区属于同种型igg4。在一些实施方案中，抗体包含有包含seq id no:18的氨基酸序列的重链和包含seq id no:20的氨基酸序列的轻链。
4、在一些实施方案中，稳定液体药物调配物包含：(i)约15mg/ml至约150mg/ml的与hil-33特异性结合的人抗体；(ii)约5mm至约15mm乙酸盐；(iii)约60mm至约80mm精氨酸盐酸盐；(iv)约3％w/v至约7％w/v蔗糖；以及(v)约0.06％w/v至约0.1％w/v聚山梨醇酯80。在一些情况下，调配物具有约5至约5.6的ph。
5、在一些实施方案中，稳定液体药物调配物包含：(i)约15mg/ml±1.5mg/ml抗体；(ii)约10mm±2mm乙酸盐；(iii)约70mm±14mm精氨酸盐酸盐；(iv)约5％w/v±1％w/v蔗糖；以及(v)约0.08％±0.016％w/v聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，稳定液体药物调配物包含：(i)约75mg/ml±5mg/ml抗体；(ii)约10mm±2mm乙酸盐；(iii)约70mm±14mm精氨酸盐酸盐；(iv)约5％w/v±1％w/v蔗糖；以及(v)约0.08％±0.016％w/v聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，稳定液体药物调配物包含：(i)约150mg/ml±15mg/ml抗体；(ii)约10mm±2mm乙酸盐；(iii)约70mm±14mm精氨酸盐酸盐；(iv)约5％w/v±1％w/v蔗糖；以及(v)约0.08％±0.016％w/v聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，稳定液体药物调配物包含：(i)约15mg/ml±1.5mg/ml抗体；(ii)约10mm±1mm乙酸盐；(iii)约70mm±7mm精氨酸盐酸盐；(iv)约5％w/v±0.5％w/v蔗糖；以及(v)约0.08％±0.008％w/v聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，稳定液体药物调配物包含：(i)约75mg/ml±5mg/ml抗体；(ii)约10mm±1mm乙酸盐；(iii)约70mm±7mm精氨酸盐酸盐；(iv)约5％w/v±0.5％w/v蔗糖；以及(v)约0.08％±0.008％w/v聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，稳定液体药物调配物包含：(i)约150mg/ml±15mg/ml抗体；(ii)约10mm±1mm乙酸盐；(iii)约70mm±7mm精氨酸盐酸盐；(iv)约5％w/v±0.5％w/v蔗糖；以及(v)约0.08％±0.008％w/v聚山梨醇酯80。在一些情况下，调配物的ph为5.2至5.4。在一些实施方案中，调配物的ph为约5.3。在一些实施方案中，稳定液体药物调配物包含：(i)约15mg/ml±1.5mg/ml抗体；(ii)约10mm±2mm乙酸盐；(iii)约70mm±14mm精氨酸盐酸盐；(iv)约5％w/v±1％w/v蔗糖；以及(v本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种稳定液体药物调配物，其包含：
2.如权利要求1所述的稳定液体药物调配物，其中所述缓冲液包含乙酸盐或组氨酸。
3.如权利要求1或2所述的稳定液体药物调配物，其中所述缓冲液以1mM至20mM的浓度存在。
4.如权利要求1或2所述的稳定液体药物调配物，其中所述表面活性剂包含聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯20。
5.如权利要求1-4中任一项所述的稳定液体药物调配物，其中所述表面活性剂以0.06％w/v至0.1％w/v的浓度存在。
6.如权利要求1-3中任一项所述的稳定液体药物调配物，其中所述热稳定剂包含蔗糖。
7.如权利要求1-6中任一项所述的稳定液体药物调配物，其中所述热稳定剂以1％w/v至10％w/v的浓度存在。
8.如权利要求1-7中任一项所述的稳定液体药物调配物，其中所述氨基酸包含精氨酸或谷氨酸。
9.如权利要求1-8中任一项所述的稳定液体药物调配物，其中所述氨基酸以30mM至110mM的浓度存在。
10.如权利要求1-9中任一项所述的稳定液体药物调配物，其中所述抗体以
11.如权利要求1-10中任一项所述的稳定液体药物调配物，其中所述抗体包含有包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)和包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)。
12.如权利要求1-11中任一项所述的稳定液体药物调配物，其中所述抗体具有人IgG重链恒定区。
13.如权利要求12所述的稳定液体药物调配物，其中所述重链恒定区属于同种型IgG1。
14.如权利要求12所述的稳定液体药物调配物，其中所述重链恒定区属于同种型IgG4。
15.如权利要求12所述的稳定液体药物调配物，其中所述抗体包含有包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的轻链。
16.如权利要求1-15中任一项所述的稳定液体药物调配物，其中所述调配物具有约5至约5.6的pH。
17.如权利要求1-16中任一项所述的稳定液体药物调配物，其包含：(i)约75mg/ml±5mg/ml的所述抗体；(ii)约10mM±2mM乙酸盐；(iii)约70mM±14mM精氨酸盐酸盐；(iv)约5％w/v±1％w/v蔗糖；以及(iv)约0.08％±0.016％w/v聚山梨醇酯80。
18.如权利要求1-16中任一项所述的稳定液体药物调配物，其包含：(i)约150mg/ml±15mg/ml的所述抗体；(ii)约10mM±2mM乙酸盐；(iii)约70mM±14mM精氨酸盐酸盐；(iv)约5％w/v±1％w/v蔗糖；以及(iv)约0.08％±0.016％w/v聚山梨醇酯80。
19.如权利要求1-18中任一项所述的稳定液体药物调配物，其中所述调配物的pH为5.1至5.5。
20.一种容器，其包含权利要求1-19中任一项所述的稳定液体药物调配物。
21.如权利要求20所述的容器，其中所述容器是玻璃小瓶。
22.如权利要求20所述的容器，其中所述容器是注射器。
23.如权利要求22所述的容器，其中所述注射器是预填充注射器。
24.如权利要求20所述的容器，其中所述容器是笔式递送装置。
25.如权利要求20所述的容器，其中所述容器是自动注射器式递送装置。
26.一种试剂盒，其包括(i)包含如权利要求1-19中任一项所述的稳定液体药物调配物的容器，以及(ii)用于所述药物调配物的使用的标签。
27.一种单位剂型，其包含如权利要求1-19中任一项所述的稳定液体药物调配物，其中所述抗IL-33抗体以1mg至500mg的量存在。
28.如权利要求27所述的单位剂型，其中所述抗IL-33抗体以约150mg或约300mg的量存在。
...【技术特征摘要】
1.一种稳定液体药物调配物，其包含：
2.如权利要求1所述的稳定液体药物调配物，其中所述缓冲液包含乙酸盐或组氨酸。
3.如权利要求1或2所述的稳定液体药物调配物，其中所述缓冲液以1mm至20mm的浓度存在。
4.如权利要求1或2所述的稳定液体药物调配物，其中所述表面活性剂包含聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯20。
5.如权利要求1-4中任一项所述的稳定液体药物调配物，其中所述表面活性剂以0.06％w/v至0.1％w/v的浓度存在。
6.如权利要求1-3中任一项所述的稳定液体药物调配物，其中所述热稳定剂包含蔗糖。
7.如权利要求1-6中任一项所述的稳定液体药物调配物，其中所述热稳定剂以1％w/v至10％w/v的浓度存在。
8.如权利要求1-7中任一项所述的稳定液体药物调配物，其中所述氨基酸包含精氨酸或谷氨酸。
9.如权利要求1-8中任一项所述的稳定液体药物调配物，其中所述氨基酸以30mm至110mm的浓度存在。
10.如权利要求1-9中任一项所述的稳定液体药物调配物，其中所述抗体以15mg/ml至150mg/ml的浓度存在。
11.如权利要求1-10中任一项所述的稳定液体药物调配物，其中所述抗体包含有包含seq id no:2的氨基酸序列的重链可变区(hcvr)和包含seq id no:10的氨基酸序列的轻链可变区(lcvr)。
12.如权利要求1-11中任一项所述的稳定液体药物调配物，其中所述抗体具有人igg重链恒定区。
13.如权利要求12所述的稳定液体药物调配物，其中所述重链恒定区属于同种型igg1。
14.如权利要求12所述的稳定液体药物调配物，其中所述重链恒定区属于同种型igg4。
15.如权利要求12所述的稳定液体药物调配物，其中所述抗体包含有包含seq id no:18的氨基酸序列的重链和包含seq id no:20的...
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