【技术实现步骤摘要】
本申请涉及手性二茂铁膦氮磷配体的实用性制备，以及该配体在沙库巴曲缬沙坦中间体合成中的应用。
技术介绍
1、(s)-叔丁基-[( s p)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]-2-噁唑啉，简称 s, s p- tbu-foxap配体，是一种基于二茂铁骨架的手性噁唑啉膦配体，结构如下：
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3、该配体用途较广，在多类不对称催化领域都能取得较好的效果，包括但不限于烯烃、酮类、亚胺以及杂环化合物的不对称氢化反应，酮类不对称氢转移反应，不对称氢化硅烷化反应，不对称烯丙基取代反应，不对称heck反应和交叉偶联反应，甘氨酸衍生物的不对称烷基化反应制备非天然氨基酸等。 s,s p- tbu-foxap配体参与的不对称催化反应汇总于如下。
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6、2007年，li在[ tetrahedron: asymmetry, 2007, 18, 629–634]中报道了非官能团化烯烃2的不对称氢化反应，其中配体1与金属ir形成的手性催化剂给出了38%的转化和78% ee值。merck团队在[ tetrahedro
7、尽管配体1用途较广，但是其合成报道比较有限。1996年，ahn和park等在[ j. org. chem.1996, 61, 4937-4943]上报道了配体1的合成方法：以二茂铁甲酸乙酯和s-叔亮氨醇为起始原料，经胺酯交换、对甲苯磺酰氯/三乙胺脱水关环、邻位导向锂化-二苯基氯化磷取代三步反应合成了配体1。文献中系统考察了不同溶剂、温度、丁基锂种类对反应的影响。三步反应纯化都需要用到柱层析分离，第一步反应中用到的三甲基铝是一种易自燃的危险试剂，第三步反应溶剂乙醚沸点低且易燃，均不利于生产。合成路线如下：
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9、2017年，richards等在[ organic letters, 2017, 19, 702 – 705]中用类似的方法合成了配体1，但是最后一步反应收率仅18%，且使用了超低温（-78℃）、危险溶剂乙醚、易自燃危险试剂仲丁基锂等，纯化还需依赖柱层析。同样不利于生产。
10、以上报道中最大合成规模只有克级，且限制较大，因而配体1的市场售价很贵。
11、配体1高昂的价格严重制约了其应用潜力，因而开发合适的路线和工艺用于配体1的大规模生产很有意义。我们在此报道一种实用的路线和工艺用于配体1的生产，操作简单有利于放大生产、全程无需柱层析分离、最终产品纯度高。整个操作过程可以连续化生产以及在温和的反应温度条件下高纯度的得到产品。最重要的是，由于反应及纯化条件的改进成本相比于市场报价有很大幅度的降低，合成路线如下：
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技术实现思路
1、本申请的目的是提供一种 s, s p- tbu-foxap配体（化合物1）的新制备工艺，并初步报道该配体在畅销药沙库巴曲缬沙坦手性中间体合成中的应用。
2、使用二茂铁甲酸和s-叔亮氨醇为起始物料，经酸胺缩合、脱水关环和拔氢亲核取代三步合成配体1。反应规模可放大至百克至公斤级，产物通过打浆或重结晶提纯，无需柱层析。
3、本申请的第一步实现方式中，起始物料为二茂铁甲酸和s-叔亮氨醇，可以将二茂铁甲酸制备成酰氯再与s-叔亮氨醇在碱性条件下反应，或者直接使用缩合剂进行酸胺缩合反应。酰氯化试剂或缩合剂为草酰氯、氯化亚砜、dcc、edci、hatu、oxyma中的至少一种。溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、甲苯中的至少一种。反应温度为-10 ℃~30 ℃。
4、本申请第二步实现方式中，脱水关环试剂为氯化亚砜、对甲苯磺酰氯、burgess试剂中的至少一种。溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、乙酸异丙酯、n,n-二甲基甲酰胺中的至少一种。反应温度为0℃~80℃。
5、本申请的第三步实现方式中，锂化试剂为正丁基锂、仲丁基锂中的一种。溶剂为四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、正己烷、正庚烷中的至少一种。反应温度为-78℃~30℃中的至少一种。
6、本申请的第一步纯化方式中，打浆或结晶溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯、乙腈、二氯甲烷中的至少一种。
7、本本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种tBu-FOXAP配体化合物IV的制备方法，
2.如权利要求1所述第一步反应，反应温度为0~30°C。
3.如权利要求1所述第二步反应，反应温度为0~30°C。
4.如权利要求1所述式IV化合物的(R,R)或(S,S)构型产品对映异构体过量在99%以上，非对映异构体的比例在20:1以上。
5.如权利要求1所述式IV化合物的纯度在97%以上。
【技术特征摘要】
1.一种tbu-foxap配体化合物iv的制备方法，
2.如权利要求1所述第一步反应，反应温度为0~30°c。
3.如权利要求1所述第二步反应，反应温度为0~30°c。
...【专利技术属性】
技术研发人员：李丕旭，王鹏，代增进，梁敏，魏强，
申请(专利权)人：苏州鹏旭医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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