【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学，具体涉及一种2-苯基-苯并含氮杂环化合物及其制备方法与应用。
技术介绍
1、阿尔茨海默病(ad)是一种致命的神经退行性疾病，主要表现在记忆、行为功能和推理等方面。研究发现，17β-羟基类固醇脱氢酶10型(17β-hsd10)与aβ肽形成相互作用，在ad脑中的过表达，进一步破坏神经甾体代谢的稳态，并可能改变大脑不同区域的神经保护类固醇水平，如17β-雌二醇(e2)和异丙肾上腺素(allop)，这两种神经甾体对线粒体功能、生物能量学、抗氧化过程和ad相关病理标志物(aβ和过度磷酸化tau蛋白)的积累有显著影响。大量数据显示，抑制17β-hsd10酶的活性可以恢复e2和allop神经甾体被破坏的稳态，对ad具有治疗作用。因此，发现有效和有选择性的小分子17β-hsd10抑制剂用于ad的治疗可以作为一种治疗ad新策略。
2、
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种2-苯基-苯并含氮杂环化合物及其制备方法，该类化合物可以作为一类新型17β-hsd10抑制剂，其中化合物34与阳性对照17β-hsd10-in-1的活性相当，并且毒性低，有望将其应用于制备治疗ad的药物。
2、本专利技术所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
3、本专利技术的第一个目的是提供一种2-苯基-苯并含氮杂环化合物，结构式如式i和ii所示：
4、
5、其中，r1、r2、r3各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤素中的任
6、进一步地，所述2-苯基-苯并含氮杂环化合物包括以下具体化合物1～45：
7、
8、
9、本专利技术的第二个目的是提供一种所述2-苯基-苯并含氮杂环化合物的制备方法，包括以下步骤：
10、(1)3,5-二甲基-1,2-苯二胺与苯甲醛衍生物发生关环反应，得到化合物1-7；
11、
12、1：r1＝f，r2＝h2：r1＝cl，r2＝h 3：r1＝methyl，r2＝h 4：r1＝nitryl，r2＝h5：r1＝h，r2＝nitryl 6：r1＝carboxyl，r2＝h 7：r1＝methyl acetate，r2＝h
13、(2)化合物4发生硝基还原反应，得到化合物8；
14、
15、(3)化合物8与异氰酸酯衍生物发生缩合反应，得到化合物9-17；
16、
17、9：r3＝ethyl 10：r3＝n-butyl 11：r3＝4-methylphenyl 12：r3＝4-chlorophenyl
18、13：r3＝4-bromophenyl 14：r3＝4-methoxyphenyl
19、15：r3＝4-trifluoromethoxyphenyl 16：r3＝4-chloro-3-trifluoromethylphenyl
20、17：r3＝3-trifluoromethylphenyl
21、(4)化合物8与羧酸衍生物发生酰胺缩合反应，得到化合物18-33；
22、
23、18：r4＝phenyl19：r4＝cresyl 20：r4＝ethylphenyl 21：r4＝propylphenyl 22：r4＝butylbenzenly
24、23：r4＝styryl 24：r4＝4-pyridyl 25：r4＝3-pyridyl 27：r4＝cyclohexyl
25、28：r4＝4，4-difluorocyclohexyl 29：r4＝4-methylcyclohexyl 30：r4＝4-isopropyl-cyclohexyl
26、31：r4＝4-tetrahydropyranyl 32：r4＝(3r，5r，7r)-adamantane-l-yl
27、33：r4＝(1r，3r，5s，7r)-3，5-dimethyladamantan-l-yl
28、(5)化合物8与碘甲烷发生甲基化反应，得到中间体m1；
29、(6)中间体m1发生还原反应，得到中间体m2；
30、(7)中间体m2与羧酸衍生物发生酰胺缩合反应，得到化合物34-35；
31、
32、(8)2,4-二甲基苯胺与对硝基苯甲酸发生酰胺缩合反应，得到中间体m3；
33、(9)中间体m3通过金属催化发生关环反应，得到中间体m4；
34、(10)中间体m4发生硝基还原反应，得到中间体m5；
35、(11)中间体m5与羧酸衍生物发生酰胺缩合反应，得到化合物36-37；
36、
37、36：r6＝cyclohexyl 37：r6＝4，4-difluorocyclohexyl
38、(12)4,6-二甲基-2-硝基苯胺与碘甲烷发生甲基化反应，得到中间体m6；
39、(13)中间体m6发生硝基还原反应，得到中间体m7；
40、(14)中间体m7与对硝基苯甲醛发生关环反应，得到中间体m8；
41、(15)中间体m8发生硝基还原反应，得到中间体m9；
42、(16)中间体m9与羧酸衍生物发生酰胺缩合反应，得到化合物38-39；
43、
44、38：r7＝cyclohexyl 39：r7＝4，4-difluorocyclohexyl
45、(17)苯二胺衍生物与对硝基苯甲醛发生酰胺缩合反应，得到中间体m10-13；
46、(18)中间体m10-13与碘甲烷发生甲基化反应，得到中间体m14-17；
47、(19)中间体m14-17发生还原反应，得到中间体m18-21；
48、(20)中间体m18-21与羧酸衍生物发生酰胺缩合反应，得到化合物39-4；
49、
50、40：r8＝cyclohexyl，r9＝h，r10＝h 41：r8＝cyclohexyl，r9＝h，r10＝cl 42：r8＝cyclohexyl，r9＝methyl，r10＝methyl
51、43：r8＝cyclohexyl，r9＝cl，r10＝cl 44：r8＝4，4-difluorocyclohexyl，r9＝h，r10＝h
52、45：r8＝4，4-difluorocyclohexyl，r9＝h，r10＝cl
53、本专利技术的第三个目的是提供一种药物组合物，包括所述2-苯基-苯并含氮杂环化合物或其药学上可接受的盐。
54、本专利技术的第四个目的是提供所述2-苯基-苯并含氮杂环化合物或其药学上可接受的盐在制备17β-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种2-苯基-苯并含氮杂环化合物，其特征在于，所述2-苯基-苯并含氮杂环化合物的结构式如式I和II所示：
2.权利要求1所述的2-苯基-苯并含氮杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
3.一种药物组合物，包括权利要求1所述的2-苯基-苯并含氮杂环化合物或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1所述的2-苯基-苯并含氮杂环化合物或其药学上可接受的盐在制备17β-HSD10抑制剂中的应用。
5.权利要求1所述的2-苯基-苯并含氮杂环化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗阿尔茨海默病药物中的应用。
【技术特征摘要】
1.一种2-苯基-苯并含氮杂环化合物，其特征在于，所述2-苯基-苯并含氮杂环化合物的结构式如式i和ii所示：
2.权利要求1所述的2-苯基-苯并含氮杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
3.一种药物组合物，包括权利要求1所述的2-苯基...
【专利技术属性】
技术研发人员：张兴星，周宾，刘萧寒，阮班锋，陈刘赠，
申请(专利权)人：合肥大学，
类型：发明
国别省市：
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