【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于抗癌药物，具体涉及一种异戊烯基黄酮类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、在自然界中，黄酮类化合物的种类众多，这类化合物具有多种生物活性和有效的医疗应用，如抗癌和抗肿瘤活性、抗炎和抗病毒活性、抗菌和抗真菌活性、抗心血管疾病、酶抑制活性、抗自由基和抗氧化活性。近年来，黄酮类化合物因其广谱的生物活性、广泛的自然分布、多样的化学结构及低毒性，受到越来越多研究者的关注。异戊烯基黄酮是一类独特的天然黄酮类化合物，其特征是黄酮骨架上存在着异戊烯基侧链。c-异戊烯化的黄酮可以增强其对p-糖蛋白的亲和力和对细胞膜的通透性，可以显著提高其生物活性。并且这类黄酮没有精神活性，不会让患者对药物产生依赖性。因此，异戊烯基黄酮逐渐成为业内的研究热点。
2、rea等人在2019年报道了使用异戊烯基转移酶催化二甲基烯丙基二磷酸合成异戊烯基类黄酮化合物大麻黄素b，专利wo2017091837公开的也是以酶的形式进行生物合成，但是此类生物合成方法需要从植物中提取大量的酶，成本较高且不易于工业放大。
3、giovanni appendino等人在a regiodivergent synthesis of ring a c-prenylflavones中报道了异戊烯基黄酮类化合物的合成，但是其合成路线中所用到的催化剂价格高昂，成本较高且不易工业放大。
4、目前来说，对于c端异戊烯基化黄酮的合成大多是先合成黄酮母核然后再进行重排，这样的话合成难度大。目前已经公开的化学合成方法存在的问题是合成步骤长、催化剂昂贵、不易
技术实现思路
1、为了解决现有技术存在的缺陷和不足，本专利技术提供了一种异戊烯基黄酮类化合物及其制备方法和应用。此制备方法具有原料廉价易得、反应周期短、操作简单、反应收率高于现有合成方法等优点。
2、本专利技术是先进行重排然后合成查尔酮，最后再关环，更容易纯化，并且在关环过程中本专利技术可以很稳定地得到一对异构体，使得产物的结构更具多样性。
3、本专利技术提供了一种异戊烯基类黄酮化合物，所述化合物具有式(1)所示的结构：
4、
5、式中，r1为异戊烯基、氢；r2为异戊烯基、氢；r3为羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、卤素、三氟甲基、硝基、氨基、吗啉环、环丙烷、环戊烷、环丁烷、羟甲基、羟乙基、羟丙基。优选地，r1为异戊烯基；r2为异戊烯基；r3为羟基、甲基、异丙基、甲氧基、卤素、三氟甲基、吗啉环。
6、本专利技术所述的异戊烯基黄酮类化合物包括式(2)、式(3)所示的结构：
7、
8、式中，r3为羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、卤素、三氟甲基、硝基、氨基、吗啉环、环丙烷、环戊烷、环丁烷、羟甲基、羟乙基、羟丙基。优选地，r3为羟基、甲基、异丙基、甲氧基、卤素、三氟甲基、吗啉环。
9、进一步地，所述式(2)所示的结构选自下列结构的任意一种：
10、
11、
12、进一步地，所述式(3)所示的结构选自下列结构的任意一种：
13、
14、
15、本专利技术还提供了一种如上所述的异戊烯基黄酮类化合物的制备方法，所述制备方法为依次经过羟基保护、取代反应、克莱森重排、克莱森-施密特反应、关环并脱去保护反应，制备得到所述异戊烯基黄酮类化合物，所述反应过程如下反应式(i)所示：
16、
17、所述制备方法包括如下步骤：
18、第一步：在第一溶剂中，在有机碱的作用下，用羟基保护试剂将2,4,6-三羟基苯乙酮的2,4位的羟基进行保护，反应得到化合物a；
19、第二步：在第二溶剂中，在无机碱的作用下，将取代试剂与所述化合物a进行取代反应，得到化合物b；
20、第三步：在第三溶剂中，随后所述化合物b进行微波反应发生克莱森重排，得到化合物c；
21、第四步：在第四溶剂中，在无机碱的作用下，所述化合物c与醛发生克莱森-施密特反应生成查尔酮；
22、第五步：在第五溶剂中，所述查尔酮再用加成试剂关环并在第六溶剂中用酸脱去保护，反应得到最终产物异戊烯基黄酮类化合物。
23、具体地，
24、第一步中，所述有机碱包括n,n-二异丙基乙胺、三乙胺等中的一种或多种；优选地，所述有机碱为n,n-二异丙基乙胺(dipea)。
25、第一步中，所述羟基保护试剂包括氯甲基甲醚(momcl)等。
26、第一步中，所述第一溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环等中的一种或多种；优选地，所述第一溶剂为二氯甲烷(dcm)。
27、第一步中，所述2,4,6-三羟基苯乙酮为1当量时，所述有机碱为2～3当量，所述羟基保护试剂为2～3当量，所述第一溶剂为10当量；优选地，所述有机碱为2当量，所述羟基保护试剂为2当量。
28、第一步中，所述反应的温度为0℃～室温；优选地，所述反应的温度为0℃。
29、第一步中，所述反应的时间为6～8小时；优选地，所述反应的时间为6小时。
30、第二步中，所述取代试剂包括异戊烯基溴等。
31、第二步中，所述无机碱包括碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸钠等中的一种或多种，优选地，所述无机碱为碳酸钾。
32、第二步中，所述第二溶剂包括丙酮等。
33、第二步中，所述化合物a为1当量，所述取代试剂为1～2当量，所述无机碱为2～4当量，所述第二溶剂为10当量；优选地，所述取代试剂为1当量，所述无机碱为2当量，所述第二溶剂为10当量。
34、第二步中，所述反应的温度为60～70℃；优选地，所述反应的温度为65℃。
35、第二步中，所述反应的时间为2～4小时；优选地，所述反应的时间为2小时。
36、第三步中，所述第三溶剂为n,n-二乙基苯胺、n,n-二甲基苯胺等中的一种或多种；优选地，所述第三溶剂为n,n-二乙基苯胺。
37、第三步中，所述化合物b为1当量，所述第三溶剂为10当量。
38、第三步中，所述反应的温度为200～220℃；优选地，所述反应的温度为200℃。
39、第三步中，所述反应的时间为1～2小时；优选地，所述反应的时间为1小时。
40、第四步中，所述醛包括2-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛、2-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛等中的一种或多种；优选地，所述醛根据具体底物所决定。
41、第四步中，所述无机碱包括氢氧化钾、氢氧化钠等中的一种或多种；优选地，所述碱为氢氧化钾。
42、第四步中，所述第四溶剂包括无水乙醇、无水甲醇、乙二醇等中的一种或多种；优选地，所述溶剂为无水乙醇。
43、第四步中，所述化合物c为1当量，所述无机碱为4～6当量，所述醛为1当量，所述第四溶剂为10当量；优本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种异戊烯基黄酮类化合物，其特征在于，所述化合物具有式(1)所示的结构：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物包括式(2)、式(3)所示的结构：
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述式(2)所示的结构选自下列结构的任意一种：
4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述式(3)所示的结构选自下列结构中的任意一种：
5.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法依次经过羟基保护、取代反应、克莱森重排、克莱森-施密特反应、关环并脱去保护反应，制备得到所述异戊烯基黄酮类化合物；所述反应过程如下反应式(I)所示：
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，
8.一种药物/药物组合物，其特征在于，所述药物/药物组合物包含如权利要求1-4之任一项所述的异戊烯基黄酮类化合物，或如权利要求5-7之任一项所述的制备方法制备得到的异戊烯基黄酮类化合物；和/或，
9.如权利要
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤细胞包括人骨肉瘤细胞Sjsa-1、人结肠癌细胞HCT116、人非小细胞肺癌细胞A549、人肝癌细胞Hep G2。
...【技术特征摘要】
1.一种异戊烯基黄酮类化合物，其特征在于，所述化合物具有式(1)所示的结构：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物包括式(2)、式(3)所示的结构：
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述式(2)所示的结构选自下列结构的任意一种：
4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述式(3)所示的结构选自下列结构中的任意一种：
5.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法依次经过羟基保护、取代反应、克莱森重排、克莱森-施密特反应、关环并脱去保护反应，制备得到所述异戊烯基黄酮类化合物；所述反应过程如下反应式(i)所示：
6.如权利要求5所...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡文浩，钱宇，姜瑞，赵婧煜，叶静诗，傅祥，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：
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