【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、额颞痴呆(ftd)是一种进行性神经变性病症，占所有痴呆患者的5％-10％，并且占65岁前痴呆发作患者的10％-20％(rademakers等人,nat rev neurol.8(8):423-34,2012)。虽然有几个基因与ftd相关联，但ftd中最频繁突变的基因之一是grn，其映射到人类染色体17q21并编码富含半胱氨酸的蛋白质颗粒体蛋白前体(pgrn)(也称为上皮蛋白前体(proepithelin)和顶颗粒体蛋白(acrogranin))。grn中的高渗透突变在2006年首次报道为家族性ftd的常染色体显性形式的原因(baker等人,nature.442(7105):916-9,2006；cruts等人,nature.2006年8月24日；442(7105):920-4；gass等人,hum.mol.genet.15(20):2988-3001,2006)。最近的估计表明，grn突变占具有阳性家族史的ftd患者的5％-20％和散发病例的1％-5％(rademakers等人,同上)。需要新方法来评价用于治疗ftd的化合物和相关疗法，包括监测患者对此类治疗的反应，以及鉴定可从这些病症的治疗中受益的受试者。
技术实现思路
1、在一方面，本公开提供了一种用于鉴定患有额颞痴呆(ftd)或处于患有额颞痴呆(ftd)的风险中的受试者的方法，所述方法包括：
2、(a)测量来自受试者的测试样品中的葡糖基鞘氨醇(glcsph)的丰度；
3、(b)比较在(a
4、(c)根据所述比较确定受试者是否患有ftd或处于患有ftd的风险中。
5、在这个方面的一些实施方案中，所述方法还包括向受试者施用用于改善glcsph水平以治疗ftd的化合物。
6、在另一方面，本公开提供了一种用于评价用于治疗ftd的化合物或监测受试者对用于治疗ftd的化合物、其药物组合物或给药方案的反应的方法，所述方法包括：
7、(a)测量来自患有ftd的受试者的测试样品中glcsph的丰度，其中所述测试样品或受试者已经用所述化合物或其药物组合物治疗；
8、(b)比较在(a)中测量的glcsph与一个或多个参考值之间的丰度差异；以及
9、(c)根据所述比较确定所述化合物、其药物组合物或给药方案是否改善用于治疗ftd的glcsph水平。
10、在这个方面的一些实施方案中，所述方法还包括用另一种化合物处理另一个测试样品或治疗另一个受试者，以及选择改善glcsph水平的候选化合物。
11、在这个方面的一些实施方案中，所述方法还包括：
12、(d)保持或调节向测试样品或受试者施用化合物的量或频率；以及
13、(e)向所述测试样品或所述受试者施用所述化合物。
14、在本文所述方法的一些实施方案中，化合物是分拣蛋白抑制剂。在某些实施方案中，分拣蛋白抑制剂是抗分拣蛋白抗体。
15、在一些实施方案中，患有ftd或处于患有ftd的风险中的受试者与参考值相比具有增加的glcsph水平。在某些实施方案中，患有ftd或处于患有ftd的风险中的受试者的测试样品中glcsph的丰度是参考值的至少约1.2倍至约5倍。在一些实施方案中，改善的glcsph水平是相对于治疗前的glcsph水平的改善，并且改善的glcsph水平比治疗前的glcsph水平更接近参考值。在特定实施方案中，改善的glcsph水平与参考值相比具有小于15％、10％或5％的差异。
16、在一些实施方案中，参考值是在受试者接受治疗之前受试者的测试样品中的glcsph水平。在一些实施方案中，参考值是在从参考受试者或参考受试者群体获得的参考样品中测得的。在某些实施方案中，参考受试者或参考受试者群体是健康对照。在特定实施方案中，参考受试者或参考受试者群体不患有ftd或不具有降低水平的pgrn。
17、在一些实施方案中，本文所述方法的步骤(a)还包括测量一种或多种双(单酰基甘油)磷酸酯(bmp)物种的丰度。在某些实施方案中，一种或多种bmp物种包括bmp(16:0_18:1)、bmp(16:0_18:2)、bmp(18:0_18:0)、bmp(18:0_18:1)、bmp(18:1_18:1)、bmp(16:0_20:3)、bm p(18:1_20:2)、bmp(18:0_20:4)、bmp(16:0_22:5)、bmp(20:4_20:4)、bmp(22:6_22:6)、bmp(20:4_20:5)、bmp(18:2_18:2)、bmp(16:0_20:4)、bmp(18:0_18:2)、bmp(18:0e_22:6)、bmp(18:1e_20:4)、bmp(20:4_22:6)、bmp(18:0e_20:4)、bmp(18:2_20:4)、bmp(18:1_22:6)、bm p(18:1_20:4)、bmp(18:0_22:6)和/或bmp(18:3_22:5)。
18、在一些实施方案中，测试样品或一个或多个参考值包括或涉及全血、血浆、细胞、组织、血清、脑脊液、间质液、痰液、尿液、淋巴液或其组合。在特定实施方案中，测试样品或一个或多个参考值包括或涉及血浆。在某些实施方案中，细胞是血细胞、脑细胞、外周血单核细胞(pbmc)、骨髓源性巨噬细胞(bmdm)、视网膜色素上皮(rpe)细胞、红细胞、白细胞、神经细胞、小胶质细胞、大脑皮层细胞、脊髓细胞、骨髓细胞、肝细胞、肾细胞、脾细胞、皮肤细胞、成纤维细胞、心脏细胞、淋巴结细胞或其组合。在某些实施方案中，组织包括淋巴结、骨髓、皮肤组织、血管组织、肺组织、脾组织、瓣膜组织或其组合。
19、在一些实施方案中，测试样品包括内体、溶酶体、细胞外囊泡、外泌体、微囊泡或其组合。
20、在一些实施方案中，使用液相色谱质谱(lc-ms)、液相色谱串联质谱(lc-ms/ms)、气相色谱质谱(gc-ms)、气相色谱-串联质谱(gc-ms/ms)、酶联免疫吸附测定(elisa)或其组合来测量glcsph的丰度。
21、在一些实施方案中，测量glcsph的丰度时使用内部glcsph标准品。在某些实施方案中，内部glcsph标准品包括受试者中不天然存在的glcsph物种。在特定实施方案中，内部glcsph标准品包括氘标记的glcsph。
22、在一些实施方案中，受试者在颗粒体蛋白(grn)基因中具有一个或多个突变。在一些实施方案中，ftd与pgrn表达、加工、糖基化、细胞摄取、运输和/或功能相关。在一些实施方案中，ftd与降低的pgrn水平相关。
23、在一些实施方案中，受试者和/或参考受试者是人或非人灵长类动物。在一些实施方案中，受试者是pgrn敲除小鼠或pgrn敲除大鼠。
24、在另一方面，本公开提供了一种用于测试用于治疗受试者的ftd的化合物或其给药方案的试剂盒，所述试本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于鉴定患有额颞痴呆(FTD)或处于患有额颞痴呆(FTD)的风险中的受试者的方法，所述方法包括：
2.如权利要求1所述的方法，其还包括向所述受试者施用用于改善所述GlcSph水平以治疗FTD的化合物。
3.一种用于评价化合物或监测受试者对用于治疗额颞痴呆(FTD)的化合物、其药物组合物或给药方案的反应的方法，所述方法包括：
4.如权利要求3所述的方法，其还包括用另一种化合物处理另一个测试样品或治疗另一个受试者，以及选择改善所述GlcSph水平的候选化合物。
5.如权利要求3或4所述的方法，其还包括：
6.如权利要求2至5中任一项所述的方法，其中所述化合物是PGRN、PGRN衍生物或其药物组合物。
7.如权利要求2至5中任一项所述的方法，其中所述化合物是分拣蛋白抑制剂。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述分拣蛋白抑制剂是抗分拣蛋白抗体。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中患有FTD或处于患有FTD的风险中的受试者与所述参考值相比具有增加的GlcSph水平。
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