【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及(2s,5r)-5-(保护氧基氨基)-哌啶-2-羧酸衍生物和其合成中间体或它们的盐的制备方法。
技术介绍
1、为了治疗、预防细菌感染症，广泛使用青霉素抗生物质、头孢烯系抗生物质、单细菌系抗生物质、碳青霉烯系抗生物质等β-内酰胺系抗生物质。然而，由于细菌产生的β-内酰胺酶(水解β-内酰胺环的酶)而β-内酰胺系抗生物质的抗菌力降低·失活，β-内酰胺系抗生物质对细菌感染症的治疗·预防效果降低往往成为问题。
2、因此，与β-内酰胺系抗生物质组合使用，对于对β-内酰胺系抗生物质显示出耐药性的细菌也发挥本来的抗菌作用的β-内酰胺酶抑制剂、其制备方法被各种开发。
3、(2s,5r)-5-(保护氧基氨基)-哌啶-2-羧酸衍生物已知在二氮杂双环辛烷衍生物等β-内酰胺酶抑制剂的合成中作为有用的中间体。
4、作为(2s,5r)-5-(保护氧基氨基)-哌啶-2-羧酸衍生物的制备方法，已知例如专利文献1、专利文献2中记载的制备方法。
5、具体而言，专利文献1中，记载有：以(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-羧酸作为起始原料，经过酯化、n-三氟乙酰基保护而合成n-三氟乙酰基-5-羟基哌啶-2-羧酸烷基酯，然后，在5位羟基作为离去基团导入三氟甲烷磺酰基，与o-苯甲基羟基胺反应，由此制备(2s,5r)-5-(苯甲基氧基氨基)-哌啶-2-羧酸衍生物的方法。
6、此外，专利文献2中记载有：以(s)-1-(叔丁基氧基羰基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸乙酯作为起始原料，合成(s)-1-叔丁基-5-氧
7、现有技术文献
8、专利文献
9、[专利文献1]wo2013/180197
10、[专利文献2]us9120795。
技术实现思路
1、专利技术要解决的问题
2、然而，上述涉及β-内酰胺酶抑制剂的合成中间体的现有技术具有以下多种技术问题。
3、专利文献1的制备方法包括所使用的原料、所生成的中间体非常不稳定且需要极低温条件，因此必须在极低温条件下能使用的设备才能制备。此外，所生成的中间体大多为油状，因此难以利用晶析精制，且制备现场中的获取不容易。进而，所生成的中间体的n-保护基为吸电子性高的保护基，因此容易引起2位的异构化，品质的控制困难，因此目标物的品质容易降低。此外，需要高价的溶剂、离去基导入剂。
4、因此，期望可在不需要极低温的设备的温和的反应条件下进行，制备现场的操作性好、目标物的品质控制容易、更便宜的工业性的制备方法。
5、专利文献2的制备方法需要高价的溶剂、试剂，中间体的收率不高。此外，作为试剂使用的偶氮二羧酸二乙基酯因加热、分解时的自反应，可能多量的发热、爆发地进行反应，具有导致反应失控的危险性。进而，作为副产物的三苯基膦氧化合物的后处理、除去困难，因此，目标物的品质控制不容易。
6、因此，期望更便宜、更安全、目标物的品质控制容易的工业性的制备方法。
7、如上所述，在作为β-内酰胺酶抑制剂的合成中间体有用的(2s,5r)-5-(保护氧基氨基)-哌啶-2-羧酸衍生物的制备方法中，期望可在不需要极低温的设备的温和的反应条件下进行，且更安全、目标物的品质控制容易、制备现场的操作性好、更便宜的工业性的制备方法。
8、用于解决问题的手段
9、本专利技术人等进行深入研究，结果发现可在不需要极低温的设备的温和的反应条件下进行，且更安全、目标物的品质控制容易、制备现场的操作性好、更便宜的(2s,5r)-5-(保护氧基氨基)-哌啶-2-羧酸衍生物的制备方法，从而完成本专利技术。
10、即，本专利技术的内容如下所述。
11、[1]通式(2)所示的化合物的制备方法，其特征在于，具有使通式(1)所示的化合物与通式pg2nhopg3(式中，pg2表示氨基的保护基，pg3表示羟基的保护基。)所示的羟基胺衍生物在碱的存在下、在溶剂中进行反应的步骤，
12、[化1]
13、
14、(式中，pg1表示氨基的保护基，lg表示离去基团，r表示可以具有取代基的碳原子数1～8的烃基。)
15、[化2]
16、
17、(式中，各附号如上述所定义。)。
18、[2]通式(4)所示的化合物或其盐的制备方法，其特征在于，其具有除去通式(2)所示的化合物的pg2而得到通式(3)所示的化合物或其盐的步骤；和除去前述通式(3)所示的化合物的pg1的步骤，
19、[化3]
20、
21、(式中，pg1和pg2各自独立地表示氨基的保护基，pg3表示羟基的保护基，r表示可以具有取代基的碳原子数1～8的烃基。)
22、[化4]
23、
24、(式中，各附号如上述所定义。)
25、[化5]
26、
27、(式中，各附号如上述所定义。)。
28、[3]通式(4)所示的化合物或其盐的制备方法，其特征在于，其具有除去通式(2)所示的化合物的pg1而得到通式(5)所示的化合物或其盐的步骤；和除去前述通式(5)所示的化合物的pg2而得到通式(4)所示的化合物的步骤，
29、[化6]
30、
31、(式中，pg1和pg2各自独立地表示氨基的保护基，pg3表示羟基的保护基，r表示可以具有取代基的碳原子数1～8的烃基。)
32、[化7]
33、
34、(式中，各附号如上述所定义。)
35、[化8]
36、
37、(式中，各附号如上述所定义。)。
38、[4]通式(1)所示的化合物的制备方法，其特征在于，其具有使通式(6)所示的化合物与氨基保护化剂进行反应而得到通式(7)所示的化合物或其盐的步骤；
39、使前述通式(7)所示的化合物与内酯化剂进行反应而得到通式(8)所示的化合物的步骤；使前述通式(8)所示的化合物与酯化剂进行反应而得到通式(9)所示的化合物的步骤；和使前述通式(9)所示的化合物与离去基导入剂进行反应的步骤，
40、[化9]
41、
42、[化10]
43、
44、(式中，pg1表示氨基的保护基。)
45、[化11]
46、
47、(式中，各附号如上述所定义。)
48、[化12]
49、
50、(式中，r表示可以具有取代基的碳原子数1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.通式(4)所示的化合物的制备方法，其特征在于，其具有使通式(6)所示的化合物与氨基保护化剂进行反应而得到通式(7)所示的化合物或其盐的步骤；
2.下述式(2b)、(3b)或(5a)所示的化合物，
3.通式(1)所示的化合物的制备方法，其特征在于，其具有使通式(8)所示的化合物与酯化剂进行反应而得到通式(9)所示的化合物的步骤；和使前述通式(9)所示的化合物与离去基导入剂进行反应的步骤，
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，
5.下述式(1a)、(1b)或(9b)所示的化合物，
【技术特征摘要】
1.通式(4)所示的化合物的制备方法，其特征在于，其具有使通式(6)所示的化合物与氨基保护化剂进行反应而得到通式(7)所示的化合物或其盐的步骤；
2.下述式(2b)、(3b)或(5a)所示的化合物，
3.通式(1)所示的化合物的制备方法，其特征在于...
【专利技术属性】
技术研发人员：村井真人，竹原润，尾门大树，
申请(专利权)人：株式会社API，
类型：发明
国别省市：
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