【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，特别是涉及一种dhea多肽、缓释水凝胶、包裹外泌体递送制剂和应用。
技术介绍
1、视网膜缺血再灌注(retinal ischemiareperfusion，rir)损伤即缺血的视网膜组织重新实现血供后，视网膜损伤未减轻反而有所加重的病理现象，该病变给临床眼病的有效治疗带来了巨大的挑战。rir损伤是许多视网膜疾病的常见病因，包括急性青光眼、视网膜血管闭塞以及早产儿视网膜病变，rir损伤致使视网膜神经节细胞(rgcs)死亡和随后的视神经变性，导致视力丧失，造成永久性失明。研究证实，rir损伤的影响因素有多种，主要包括氧化应激、免疫和炎症反应等。这些不同因素或单独作用或相互促进，构成了一个复杂的rir调控网络，因此亟待出现可以用于多靶点治疗rir损伤的药物。
2、在全球范围内，至少有22亿人近视力或远视力受损，其中至少有10亿人的视力损害本可预防或有待处理。青光眼是在全球范围内视力损害和盲症的主要病因之一，预计到2030年，全世界青光眼患者人数可达到954万人，并且患者人数主要集中在亚洲。目前对于青光眼等rir损伤相关疾病的治疗策略主要是激光手术治疗为主，视网膜成像筛查辅助，连续或间歇性眼内注射药物。然而，这些治疗策略却存在对眼部损伤较大、患者依从率低、预后不良等问题，并且多次眼内注射容易导致炎症发生，因此，迫切需要能够单次注射后可以在眼内缓慢释放的药物。
3、脱氢表雄酮(dhea)是人类体内最丰富的循环类固醇激素，由肾上腺、性腺和大脑产生。dhea先前被证明与神经生长因子受体原肌球蛋白相关
4、许多现有的物理化学、生物制药和药代动力学障碍使得成功地将药物递送到作用部位成为一项挑战。使用药物递送系统可以通过改变母体药物的溶解度、靶向性、代谢、降解和毒性特性来克服这些困境。与其他现有的药物递送系统(包括脂质体以及聚合纳米颗粒等)相比，超分子水凝胶显示出独特的优势。在用于形成超分子水凝胶的候选物质中，氨基酸、多肽、核碱基、糖类及其衍生物作为生命系统的重要组成部分，已被广泛研究。特别是自组装肽基水凝胶，由于其易于设计和制备，并且具有化学多样性以及良好的生物相容性、生物活性和生物降解性，所以具有广阔的应用前景。与强共价键交联的聚合物基水凝胶不同，超分子水凝胶是通过水凝胶之间的各种弱的非共价键相互作用形成的，包括疏水、氢键、p-p堆叠、静电和范德华相互作用。由于具有高度可逆性，多重非共价相互作用使超分子水凝胶具有注射能力和对各种外部刺激的快速反应。同时，它们与细胞外基质具有相似的特性，如柔软和生物活性，其中，大多数是充满水的微孔，从而使它们成为药物递送方面的优秀载体。
5、胰岛素样生长因子-1(igf-1)是一种在外周具有分化、抗凋亡和代谢功能的生长因子，在神经系统具有抗炎特性。有研究报道，igf-1基因突变导致基因产物失活(igf-1-/-)的小鼠会出现与年龄相关的视力丧失，并伴有视网膜通路第一突触的结构改变。nishida等报道igf-1的c结构域可促进角膜上皮损伤的愈合。他们筛选了一系列12个氨基酸的gst融合蛋白，获得了各种氨基酸被丙氨酸取代的突变体。他们的结果表明，替换sssr四肽序列中的任何氨基酸都会导致活性丧失。因此，sssr四肽对igf-1的生物活性至关重要。为了模拟igf-1的生理功能以及实现自组装，本专利技术设计合成了ffgsssr多肽(igf-1模拟肽)。
6、近年来，干细胞再生医学的发展为眼底疾病的治疗带来了新的希望。多项研究表明，干细胞可以通过旁分泌外泌体和细胞因子促进受损视网膜细胞的修复。外泌体是直径30-150nm的细胞外囊泡，它们负责细胞间的通讯，并在细胞物质和信息的交换中发挥作用。外泌体转运的mirna通过接收细胞的表观遗传调控促进细胞间的通讯。此外，当母体细胞受到环境刺激时，分泌的外泌体内容物会因表观遗传染色质的重塑而发生变化并影响其生物学效应。治疗前利用细胞因子、药物、缺氧条件或物理因素可增强间充质干细胞的生物学功能，增强其旁分泌作用。经过大量文献调研发现，在获取外泌体前，用黄芩苷、丹参酮或人参皂苷rg1对干细胞进行预处理，得到的外泌体通常具有更好的治疗效果。
7、目前，尚未见将dhea与igf-1模拟肽自组装形成水凝胶制剂并用于治疗rir损伤的报道，也未见将dhea和外泌体集合在一起多靶点治疗rir损伤的制剂的报道。
技术实现思路
1、为了解决上述问题，本专利技术提供了一种dhea多肽、缓释水凝胶、包裹外泌体递送制剂和应用。
2、为了实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
3、本专利技术提供了一种dhea多肽，将dhea组装到七肽上，得到dhea多肽；
4、所述七肽的氨基酸序列为ffgsssr，所述dhea为脱氢表雄酮。
5、优选的，所述dhea多肽的制备方法包括以下步骤：
6、1)将脱氢表雄酮、丁二酸酐、4-二甲氨基吡啶和吡啶混合、搅拌，得到dhea的封端基团；
7、2)将所述步骤1)得到的dhea的封端基团、七肽、o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐、n,n-二异丙基乙胺和n,n-二甲基甲酰胺混合后反应，得到dhea多肽。
8、优选的，所述步骤1)脱氢表雄酮的摩尔、丁二酸酐的摩尔、4-二甲氨基吡啶的摩尔和吡啶的体积比为1mmol:2mmol:0.2mmol:10ml；
9、所述搅拌的时间为45h。
10、优选的，所述步骤2)dhea的封端基团的摩尔、七肽的摩尔、o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐的摩尔、n,n-二异丙基乙胺的摩尔和n,n-二甲基甲酰胺的体积比为1mmol:0.5mmol:1.5mmol:2mmol:10ml；
11、所述反应的时间为2h。
12、本专利技术还提供了一种缓释水凝胶，其特征在于，含有上述技术方案所述的dhea多肽，所述缓释水凝胶中dhea多肽的浓度为8mmol/l。
13、优选的，所述缓释水凝胶的制备方法包括以下步骤：将所述dhea多肽和水超声溶解，热处理后，得到缓释水凝胶；
14、所述dhea多肽的质量和水的体积比为1mg:108μl。
15、本专利技术还提供了一种包裹外泌体本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种DHEA多肽，其特征在于，将DHEA组装到七肽上，得到DHEA多肽；
2.根据权利要求1所述的DHEA多肽，其特征在于，所述DHEA多肽的制备方法包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的DHEA多肽，其特征在于，所述步骤1)脱氢表雄酮的摩尔、丁二酸酐的摩尔、4-二甲氨基吡啶的摩尔和吡啶的体积比为1mmol:2mmol:0.2mmol:10mL；
4.根据权利要求2所述的DHEA多肽，其特征在于，所述步骤2)DHEA的封端基团的摩尔、七肽的摩尔、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐的摩尔、N,N-二异丙基乙胺的摩尔和N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1mmol:0.5mmol:1.5mmol:2mmol:10mL；
5.一种缓释水凝胶，其特征在于，含有权利要求1～4任一项所述的DHEA多肽，所述缓释水凝胶中DHEA多肽的浓度为8mmol/L。
6.根据权利要求5所述的缓释水凝胶，其特征在于，所述缓释水凝胶的制备方法包括以下步骤：将所述DHEA多肽和水超声溶解，热处理后，得到缓释水凝胶；
7.一种包裹外泌体递送
8.根据权利要求7所述的包裹外泌体递送制剂，其特征在于，所述包裹外泌体递送制剂的制备方法包括以下步骤：
9.权利要求1～4任一项所述的DHEA多肽或权利要求5所述的缓释水凝胶在制备治疗视网膜缺血再灌注损伤药物中的应用。
10.权利要求7或8所述的包裹外泌体递送制剂在制备治疗视网膜缺血再灌注损伤药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种dhea多肽，其特征在于，将dhea组装到七肽上，得到dhea多肽；
2.根据权利要求1所述的dhea多肽，其特征在于，所述dhea多肽的制备方法包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的dhea多肽，其特征在于，所述步骤1)脱氢表雄酮的摩尔、丁二酸酐的摩尔、4-二甲氨基吡啶的摩尔和吡啶的体积比为1mmol:2mmol:0.2mmol:10ml；
4.根据权利要求2所述的dhea多肽，其特征在于，所述步骤2)dhea的封端基团的摩尔、七肽的摩尔、o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐的摩尔、n,n-二异丙基乙胺的摩尔和n,n-二甲基甲酰胺的体积比为1mmol:0.5mmol:1.5mmol:2mmol:10ml；
5.一种缓释水凝胶，其特征在于，含有权利要求1～4任一项所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：张竹红，高洁，张梦佳，彭圣钧，张颖，李佳霖，宋茜亚，程铭洋，姬文轩，
申请(专利权)人：烟台大学，
类型：发明
国别省市：
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