【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体涉及一类抗体药物偶联物、其药物组合物及应用。
技术介绍
1、抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate,adc)通过特定的连接子将抗体和小分子细胞毒药物偶联起来，抗体作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中，从而降低全身暴露，提高安全性，是肿瘤靶向治疗的研究和发展热点。传统adc利用抗体的赖氨酸残基或通过打开链间二硫键获得的半胱氨酸残基进行偶联，得到的adc是不同载药量、不同连接位置的异质混合物，极有可能影响药物的药代动力学、稳定性、耐受性和功效。新一代的adc偶联技术已经转向生成具有精确药物装载量和受控连接位点的定点偶联技术，通过该技术获得的adc具有可控的药物-抗体比例(dar)，均一性高，具有更好的稳定性和药动学性质，同时也更适用于adc的大规模生产。近年来开发了多种定点偶联的方法，以提供对特定氨基酸残基或糖残基的精确修饰。
2、随着adc技术的发展，在adc的基础上开发出了免疫刺激抗体偶联物(immune-stimulating antibody conjugate,isac)，isac通过可/不可切割的连接子将免疫激动剂或免疫调节剂如tlr7和/或tlr8激动剂与抗体偶联形成。免疫刺激抗体偶联物结合了抗体的精确靶向与免疫刺激剂的免疫激活和持久免疫记忆功效，实现系统给药的安全性并引发抗肿瘤免疫反应。
3、在抗肿瘤治疗的研究中，有一个较为明显的发展趋势是从单一治疗转向联合治疗。从临床需求而言，理想的联合用药可以提高临床疗效，降低药品毒性，延缓或避免抗药
4、借助抗体的靶向性和定点偶联技术，将细胞毒性药物和免疫刺激剂与抗体偶联得到的双功能载荷免疫刺激抗体药物偶联物(immunomodulatory antibody drugconjugate,iadc)，可同时进入肿瘤细胞及肿瘤微环境免疫细胞，发挥细胞毒药物的肿瘤杀伤和免疫刺激剂的局部免疫活化双重功效，从而提高抗体药物偶联物治疗癌症的疗效。
技术实现思路
1、在第一方面，本申请提供了如式(i)所示的抗体药物偶联物：
2、
3、
4、其中，
5、ab为靶向基团；
6、aa为氨基酸片段；
7、l1为连接aa和d1的连接子；
8、l2为连接aa和d2的连接子；
9、d1为细胞毒性药物片段；
10、d2为tlr(toll样受体，toll-like receptor)激动剂片段；
11、m选自1到5；
12、m选自以下结构：
13、
14、m的1位置与ab相连，2位置与aa相连；
15、a为未取代或被一个或多个r1取代的3-20元杂环亚基，所述杂环亚基至少含有一个氮原子；
16、r1各自独立地选自卤素、羟基、氰基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基和氧代；
17、a各自独立地选自1-6(例如1、2、3、4、5或6)；
18、b各自独立地选自1-10(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)；
19、c各自独立地选自0-6(例如0、1、2、3、4、5或6)。
20、在一些实施方案中，所述a为任选被一个或多个r1取代的5-6元杂环亚基或任选被一个或多个r1取代的18-20元杂环亚基。
21、在一些实施方案中，所述杂环含有1-2个氮原子。
22、任选地，所述杂环还含有1、2、3或4个其他种类的杂原子(例如氧原子或硫原子)。
23、在一些实施方案中，所述杂环选自哌啶、哌嗪、1,4,10,13-四氧-7,16-二氮-环十八烷。
24、在一些实施方案中，所述a选自：
25、
26、在一些实施方案中，2’的位置靠近m中1的位置。
27、在一些实施方案中，a为1。在一些实施方案中，a为2。
28、在一些实施方案中，b为1。在一些实施方案中，b为2。在一些实施方案中，b为3。在一些实施方案中，b为8。
29、在一些实施方案中，c为1。在一些实施方案中，c为2。
30、在一些实施方案中，m选自以下结构：
31、
32、其中，各b独立地选自1-10，并且m的1位置与ab相连，2位置与aa相连。
33、在一些实施方案中，m选自以下结构：
34、
35、
36、其中，m的1位置与ab相连，2位置与aa相连。
37、在一些实施方案中，aa选自以下结构：
38、
39、其中，3位置与m相连，4位置与l1和l2中的一个相连，5位置与l1和l2中的另一个相连；优选地，3位置与m相连，4位置与l1相连，5位置与l2相连。
40、在一些实施方案中，aa选自以下结构：
41、
42、
43、在一些实施方案中，l1选自不可断裂连接子和可断裂连接子，其中，可断裂连接子可被酸裂解或被病理环境中存在的酶切割，所述酶选自蛋白酶、磷酸酶、焦磷酸酶、β-葡萄糖醛酸酶、β-半乳糖苷酶和硫酸酯酶。
44、在一些实施方案中，l1为其中：
45、la为共价键或选自c1-6亚烷基、
46、
47、其中，各a独立地选自1-6(例如1、2、3、4、5或6)，各b独立地选自1-10(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，例如8)，各c独立地选自0-6(例如0、1、2、3、4、5或6)。
48、在一些实施方案中，la选自共价键、
49、lb选自共价键、氨基酸片段、由两个或两个以上氨基酸形成的肽片段，其中所述氨基酸选自val、cit、glu、lys、arg、phe、leu、gly、ala和asn；
50、在一些实施方案中，lb为共价键或选自以下结构：
51、
52、
53、其中，各r2独立选自h或c1-6烷基；
54、在一些实施方案中，lb选自
55、各r2独立选自h或c1-3烷基。
56、在一些实施方案中，lc为共价键、-nh-ch2-或选自以下结构：
57、
58、在一些实施方案中，lc选自-nh-ch2-。
59、在一些实施方案中，l1选自以下结构：
60、
61、其中，各b独立地选自1-10(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)，l1的6位置与aa相连，7位置与d1相连；在一些实施方案中，b为8。
62、在一些实施方案中，l1为：
63、
64、其中，l1的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如式(I)所示的抗体药物偶联物：
2.权利要求1所述的抗体药物偶联物，其中，M选自以下结构：
3.权利要求1-2任一项所述的抗体药物偶联物，其中，Aa选自以下结构：
4.权利要求1-3任一项所述的抗体药物偶联物，其中，L1选自不可断裂连接子和可断裂连接子，其中，可断裂连接子可被酸裂解或被病理环境中存在的酶切割，所述酶选自蛋白酶、磷酸酶、焦磷酸酶、β-葡萄糖醛酸酶、β-半乳糖苷酶和硫酸酯酶。
5.权利要求1-4任一项所述的抗体药物偶联物，其中，L1为其中：
6.权利要求1-5任一项所述的抗体药物偶联物，其中，L1选自以下结构：
7.权利要求1-6任一项所述的抗体药物偶联物，其中，L2选自不可断裂连接子和可断裂连接子，其中，可断裂连接子可被酸裂解或被病理环境中存在的酶切割，所述酶选自蛋白酶、磷酸酶、焦磷酸酶、β-葡萄糖醛酸酶、β-半乳糖苷酶和硫酸酯酶。
8.权利要求1-7任一项所述的抗体药物偶联物，其中，L2为其中：
9.权利要求1-8任一项所述的抗体药物偶联物，其中，L2选自以下
10.权利要求1-9任一项所述的抗体药物偶联物，其中，D1选自细胞毒性药物片段，所述细胞毒性药物包括但不限于微管蛋白抑制剂、DNA损伤剂和拓扑异构酶抑制剂，所述微管蛋白抑制剂包括但不限于海兔毒素(dolastatin)及澳瑞他汀(auristatin)类、美登素(maytansine)类、微管溶素(Tubulysins)类和隐粘菌素(cryptomycins)类，所述DNA损伤剂包括但不限于吡咯并苯二氮(Pyrrolobenzodiazepine)类、杜卡霉素(duocarmycin)类和卡齐霉素(calicheamicin)类，所述拓扑异构酶抑制剂包括但不限于喜树碱及其衍生物、表鬼臼毒素(Epipodophyllotoxin)类、蒽环类和蒽醌类；
11.权利要求1-10任一项所述的抗体药物偶联物，其中，D1选自以下结构：
12.权利要求1-11任一项所述的抗体药物偶联物，其中，D2为TLR激动剂片段，其中所述TLR激动剂选自TLR2激动剂、TLR4激动剂、TLR6激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂、TLR7/8激动剂和TLR9激动剂；
13.权利要求1-12任一项所述的抗体药物偶联物，其中，D2选自以下结构：
14.权利要求1-13任一项所述的抗体药物偶联物，其中，Ab为靶向细胞表面受体或肿瘤表面抗原的靶向基团；
15.权利要求1-14任一项所述的抗体药物偶联物，其具有选自以下的结构：
16.一种抗体药物偶联物的组合物，其包括权利要求1-15任一项所述的抗体药物偶联物，其中组合物的DAR值为1.0-5.0，例如1.0-2.0，1.0-3.0，1.0-3.5，1.0-4.0，1.0-4.5，1.0-5.0，2.0-3.0，2.0-3.5，2.0-4.0，2.0-4.5，2.0-5.0，3.0-3.5，3.0-4.0，3.0-4.5，3.0-5.0，3.5-4.0，3.5-4.5，3.5-5.0，4.0-4.5，4.5-5.0或4.0-5.0。
17.式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：
18.权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，M1选自以下结构：
19.权利要求17或18所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，所述化合物具有选自以下的结构：
20.一种药物组合物，其含有权利要求1-15任一项所述的抗体药物偶联物、权利要求16所述的组合物或权利要求17-19任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及任选的一种或多种药用辅料。
21.权利要求17-19任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药在制备抗体药物偶联物(例如，权利要求1-15任一项所述的抗体药物偶联物)中的用途。
22.权利要求1-15任一项所述的抗体药物偶联物、权利要求16所述的组合物、权利要求17-19任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立...
【技术特征摘要】
1.一种如式(i)所示的抗体药物偶联物：
2.权利要求1所述的抗体药物偶联物，其中，m选自以下结构：
3.权利要求1-2任一项所述的抗体药物偶联物，其中，aa选自以下结构：
4.权利要求1-3任一项所述的抗体药物偶联物，其中，l1选自不可断裂连接子和可断裂连接子，其中，可断裂连接子可被酸裂解或被病理环境中存在的酶切割，所述酶选自蛋白酶、磷酸酶、焦磷酸酶、β-葡萄糖醛酸酶、β-半乳糖苷酶和硫酸酯酶。
5.权利要求1-4任一项所述的抗体药物偶联物，其中，l1为其中：
6.权利要求1-5任一项所述的抗体药物偶联物，其中，l1选自以下结构：
7.权利要求1-6任一项所述的抗体药物偶联物，其中，l2选自不可断裂连接子和可断裂连接子，其中，可断裂连接子可被酸裂解或被病理环境中存在的酶切割，所述酶选自蛋白酶、磷酸酶、焦磷酸酶、β-葡萄糖醛酸酶、β-半乳糖苷酶和硫酸酯酶。
8.权利要求1-7任一项所述的抗体药物偶联物，其中，l2为其中：
9.权利要求1-8任一项所述的抗体药物偶联物，其中，l2选自以下结构：
10.权利要求1-9任一项所述的抗体药物偶联物，其中，d1选自细胞毒性药物片段，所述细胞毒性药物包括但不限于微管蛋白抑制剂、dna损伤剂和拓扑异构酶抑制剂，所述微管蛋白抑制剂包括但不限于海兔毒素(dolastatin)及澳瑞他汀(auristatin)类、美登素(maytansine)类、微管溶素(tubulysins)类和隐粘菌素(cryptomycins)类，所述dna损伤剂包括但不限于吡咯并苯二氮(pyrrolobenzodiazepine)类、杜卡霉素(duocarmycin)类和卡齐霉素(calicheamicin)类，所述拓扑异构酶抑制剂包括但不限于喜树碱及其衍生物、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)类、蒽环类和蒽醌类；
11.权利要求1-10任一项所述的抗体药物偶联物，其中，d1选自以下结构：
12.权利要求1-11任一项所述的抗体药物偶联物，其中，d2为tlr激动剂片段，其中所述tlr激动剂选自tlr2激动剂、tlr4激动剂、tlr6激动剂、tlr7激动剂、tlr8激动剂、tlr7/8激动剂和tlr9激动剂；
13.权利要求1-12任一项所述的抗体药物偶联物，其中，d2选自以下结构：
14.权利要求1-13任一项所述的抗体药物偶联物，其中，ab为靶向细胞表面受体或肿瘤表面抗原的靶向基团；
15.权利要求1-14任一项所述的抗体药物偶联物，其具有选自以下的结构：
16.一种抗体药物偶联物...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘金明，任云，何婷，田强，宋宏梅，葛均友，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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