【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成，具体涉及一种盐酸维洛沙嗪产品杂质及其合成方法与应用。
技术介绍
1、盐酸维洛沙嗪的化学名为：(±)-2-[(2-乙氧基苯氧基)甲基]吗啉盐酸盐，化学结构如下所示：
2、
3、盐酸维洛沙嗪是一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，对5-羟色胺受体和去甲肾上腺素转运体具有活性，新型的非兴奋剂类药物，由supernus制药公司自主研发，商品名为qelbreetm，用于治疗6至17岁小儿注意缺陷多动障碍(adhd)。
4、根据ich q3及《化学药物杂质研究技术指导原则》，规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。而杂质研究及分析方法的验证，都需要用到杂质对照品来进行分析方法的分离度考察以及对杂质进行定量研究。盐酸维洛沙嗪质量标准暂未收载于各国药典及国家标准，需要根据盐酸维洛沙嗪合成工艺中可能产生的工艺杂质及产品可能产生的降解杂质，分析出可能产生的杂质，并对其进行定向合成。现有专利或文献中并无该杂质相关信息公开，该杂质也无市售对照品。
5、cn112592342b专利技术涉及有机合成
，提供了一种布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法，该杂质的制备一直是相关
的难点，不是反应路线过长就是收率过低。该专利技术可实现该杂质简便高效的合成，化合物1经强路易斯酸催化和还原剂反应制得布托啡诺脱环丁基杂质中间体(化合物2)，再经环合反应和脱甲氧基反应，不经柱层析纯化，得到高纯度的布托啡诺脱环丁基杂质(化合物4)；该
6、因此，如何提供一种盐酸维洛沙嗪产品杂质的合成方法对于推进盐酸维洛沙嗪药品有关物质分析方法建立及杂质的质量控制的进展有着重要意义。
技术实现思路
1、本专利技术针对现有技术存在的盐酸维洛沙嗪产品杂质及其制备方法缺失的问题，本专利技术提供了一种盐酸维洛沙嗪产品杂质及其合成方法，所述合成方法反应条件温和，操作简单，所得产品纯度高，适合放大，能够为盐酸维洛沙嗪提供研究标准品，从而推进相关药物的杂质研究。为提高盐酸维洛沙嗪药品的质量标准，保障用药安全具有积极的意义。
2、为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
3、本专利技术提供了一种盐酸维洛沙嗪产品杂质，化学名称为1-(2-乙氧基苯氧基)-3-((2-乙氧基苯氧基)甲基吗啉基)丙-2-醇，在下文中简称杂质b，所述杂质b的化学结构式如下：
4、
5、本专利技术还提供了一种盐酸维洛沙嗪产品杂质(杂质b)的合成方法，包括以下步骤：
6、(1)向2-乙氧基苯酚中加入环氧氯丙烷和有机碱初步反应，加入碱性溶液进一步反应，提纯得到化合物1；
7、(2)将步骤(1)得到的化合物1与2-氨基乙基硫酸氢酯和四丁基溴化铵反应，得到反应混合物；
8、(3)将步骤(2)中得到的反应混合物提纯得到所述盐酸维洛沙嗪产品杂质。
9、优选地，步骤(1)所述反应的过程如下：
10、
11、优选地，步骤(2)进行的主要反应如下：
12、
13、优选地，步骤(1)中所述有机碱选自二乙胺、三乙胺、n-甲基吗啉、n,n-二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯、2,6-二甲基吡啶、咪唑和n-甲基咪唑中的至少一种。
14、进一步优选地，所述有机碱为三乙胺。
15、优选地，步骤(1)中所述初步反应的条件为75-85℃反应2-5h。
16、进一步优选地，所述初步反应后降温至0-10℃。
17、优选地，步骤(1)中所述碱性溶液的加入方式为滴加。
18、优选地，步骤(1)中所述碱性溶液选自氢氧化锂水溶液、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化铷水溶液、氢氧化铯水溶液、碳酸铵水溶液和碳酸钾水溶液中的至少一种。
19、进一步优选地，所述碱性溶液为氢氧化钠水溶液。
20、优选地，步骤(1)中所述进一步反应的时间为0.5-3h。
21、优选地，步骤(1)中所述提纯，包括以下步骤：
22、①加入乙酸乙酯，升温至20-30℃，静置，得到乙酸乙酯相和水相；
23、②将步骤①中得到的水相用乙酸乙酯萃取后，得到萃取乙酸乙酯相；
24、③将步骤①中得到的乙酸乙酯相和步骤②中得到的萃取乙酸乙酯相合并，得到合并乙酸乙酯相；
25、④水洗步骤③得到的合并乙酸乙酯相，收集水洗后乙酸乙酯相；
26、⑤将步骤④收集的水洗后乙酸乙酯相在50-60℃下减压干燥，加入乙醇，降温至0-10℃搅拌，减压过滤，收集滤饼，将所述滤饼在50-60℃减压干燥，完成提纯。
27、优选地，步骤(2)中所述反应的条件为：将溶于醇的化合物1与所述2-氨基乙基硫酸氢酯和四丁基溴化铵混合，加热，滴加碱溶液搅拌。
28、进一步优选地，步骤(2)中所述醇选自甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种。
29、进一步优选地，所述醇为乙醇。
30、进一步优选地，所述加热的温度为75-85℃。
31、进一步优选地，所述碱溶液选自氢氧化锂水溶液、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化铷水溶液、氢氧化铯水溶液、碳酸铵水溶液和碳酸钾水溶液中的至少一种。
32、进一步优选地，所述搅拌的时间为3-5h。
33、优选地，步骤(3)中所述提纯，包括以下步骤：
34、①降温，搅拌，过滤，得到滤液；
35、②将步骤①中得到的滤液浓缩除醇，加入乙酸乙酯，搅拌，静置，分离得到有机相；
36、③向步骤②中得到的有机相中加入酸，搅拌，过滤，得到二次滤液；
37、④将步骤③中得到的二次滤液浓缩，加入水，调节ph，加入二氯甲烷，搅拌，静置，得到产物有机相；
38、⑤将步骤④中得到的产物有机相浓缩，提纯，得到所述盐酸维洛沙嗪产品杂质。
39、进一步优选地，步骤①中所述降温至温度为20-30℃。
40、进一步优选地，步骤①中搅拌的时间为50-90min。
41、进一步优选地，步骤②中所述浓缩除醇为：在50-60℃的温度下减压浓缩除掉乙醇。
42、进一步优选地，步骤②中所述乙酸乙酯加入前，将所述浓缩除醇后的液体降温到20-30℃。
43、进一步优选地，步骤③所述酸加入前，将所述有机相降温至0-10℃。
44、更进一步优选地，所述酸为盐酸。
45、最优选地，所述酸为浓盐酸。
46、进一步优选地，步骤③中所述搅拌为保温搅拌，时间为1.5-3h。
47、进一步优选地，步本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种盐酸维洛沙嗪产品杂质，其特征在于：化学名称为1-(2-乙氧基苯氧基)-3-((2-乙氧基苯氧基)甲基吗啉基)丙-2-醇，结构式如式(Ⅰ)所示：
2.权利要求1所述的盐酸维洛沙嗪产品杂质的合成方法，其特征在于：：包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述有机碱选自二乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯、2,6-二甲基吡啶、咪唑和N-甲基咪唑中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述初步反应的条件为75-85℃反应2-5h；所述初步反应后降温至0-10℃。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述反应的条件为：将溶于醇的化合物1与所述2-氨基乙基硫酸氢酯和四丁基溴化铵混合，加热，滴加碱溶液搅拌。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：所述醇选自甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种；所述碱溶液选自氢氧化锂水溶液、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化铷水溶液
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：所述加热的温度为75-85℃；所述搅拌的时间为3-5h。
8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述提纯，包括以下步骤：
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于：步骤②中所述浓缩除醇为：在50-60℃的温度下减压浓缩除掉乙醇；步骤②中所述乙酸乙酯加入前，将所述浓缩除醇后的液体降温到20-30℃。
10.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于：步骤③所述酸加入前，将所述有机相降温至0-10℃；步骤③中所述搅拌为保温搅拌，时间为1.5-3h。
11.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于：步骤④中所述浓缩为在50-60℃下减压浓缩至溶剂完全去除为止；步骤④中所述调节pH至pH为12-13。
12.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于：步骤⑤中所述提纯为：使用硅胶柱层析分离。
13.盐酸维洛沙嗪产品杂质在盐酸维洛沙嗪产品的质量控制中的应用，其特征在于：所述盐酸维洛沙嗪产品杂质为权利要求1所述的盐酸维洛沙嗪产品杂质或通过权利要求2-12任一所述的合成方法合成。
...【技术特征摘要】
1.一种盐酸维洛沙嗪产品杂质，其特征在于：化学名称为1-(2-乙氧基苯氧基)-3-((2-乙氧基苯氧基)甲基吗啉基)丙-2-醇，结构式如式(ⅰ)所示：
2.权利要求1所述的盐酸维洛沙嗪产品杂质的合成方法，其特征在于：：包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述有机碱选自二乙胺、三乙胺、n-甲基吗啉、n,n-二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯、2,6-二甲基吡啶、咪唑和n-甲基咪唑中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述初步反应的条件为75-85℃反应2-5h；所述初步反应后降温至0-10℃。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述反应的条件为：将溶于醇的化合物1与所述2-氨基乙基硫酸氢酯和四丁基溴化铵混合，加热，滴加碱溶液搅拌。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：所述醇选自甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种；所述碱溶液选自氢氧化锂水溶液、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化铷水溶液、氢氧化铯水溶液、碳酸铵水溶液和碳酸钾水溶液中的...
【专利技术属性】
技术研发人员：张伟，孔丹凤，张佳怡，方婷，曹琴，
申请(专利权)人：西安远大科创医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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