【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医用材料，具体涉及一种茚满异构体光热溶栓试剂及其制备方法和应用，更具体涉及一种具有光热转化效率和光声成像的1,3-双（二氰基亚甲基）茚满异构体光热溶栓试剂及其制备方法和应用。
技术介绍
1、血栓相关疾病，包括心肌梗死、缺血性中风和静脉栓塞，因其发病率高和致死率高而成为对人类健康的重大威胁。目前，临床上对这些血栓性疾病的管理主要依赖于药物疗法，其中包括重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-pa）和尿激酶（upa）。然而，这些溶栓药物的应用伴随有一系列副作用，如潜在的神经毒性和出血并发症的风险，这些可能危及生命。因此，迫切需要开发高效且安全的新型溶栓治疗策略，以减轻血栓性疾病在全球公共卫生领域带来的沉重负担。
2、光热治疗作为一种治疗手段，通过利用光热试剂的朗道阻尼效应将光能迅速转换为热能，以实现血栓的消融，提供了精确的时空选择性、最小的侵入性以及高效的溶栓效果。值得关注的是，光热试剂不仅可以通过热图像引导的热溶栓发挥作用，而且还可以通过光声成像技术实现了更高分辨率的诊断和治疗监测，从而增强治疗效果。光热试剂的光热转换效率直接决定了光热疗法的疗效。目前，已经开发了多种光热试剂以增强光热治疗的效果。其中，有机光热试剂因其可调的光物理性质、高生物安全性和生物相容性、易于加工和功能化而在肿瘤学、抗菌疗法等领域被广泛研究。然而，开发高效的光热溶栓有机光热试剂仍面临重大挑战。首先，分子设计需要在分子层面引入分子转子以促进分子振动，从而抑制辐射失活并提高光热转换效率。其次，增强电子给体或受体的能力以及扩展π共轭体系，促进
3、异构体现象在有机化学中普遍存在，细微的结构差异往往导致性质上的显著变化。因此，采用异构体工程技术来开发高效的有机光热试剂，用于光热溶栓治疗，是具有实际应用前景的。基于此，通过异构体工程技术开发一种具有高光热转换效率且安全的溶栓试剂具有重要意义。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术旨在提供一种茚满异构体光热溶栓试剂及其制备方法和应用，该光热溶栓试剂不仅能够精准定位血栓，还能高效地促进溶栓过程，在颈动脉和下肢动脉血栓治疗的模型中，该纳米试剂展现出了显著的治疗效果，证明了其在临床治疗中的潜在应用价值。
2、本专利技术的第一目的是提供一种茚满异构体光热溶栓试剂，所述茚满异构体光热溶栓试剂由有机小分子和血栓融合蛋白肽共组装而成；所述有机小分子为1,3-双（二氰基亚甲基）茚满异构体6dnmdd或4dnmdd，所述6dnmdd具有如式ⅰ的化学结构，所述4dnmdd具有如式ⅱ所示的化学结构：
3、。
4、进一步地，所述化学结构中，r1和r2为任意基团。
5、进一步地，所述r1为，，，，和中的任意一种，所述r2为，中的任意一种。
6、进一步地，r1优选为，r2优选为。
7、进一步地，所述有机小分子的制备方法为：先将化合物1,3-双（二氰亚甲基）茚满加入到6-(二甲氨基)-2-萘甲醛或4-(二甲氨基)-1-萘甲醛的乙酸酐溶液中，并通过氮气对混合物进行脱气处理，然后将所得混合物在惰性气氛和室温状态下搅拌6h得到反应液，再将反应液用二氯甲烷和水进行萃取并保留有机相的二氯甲烷溶液，将二氯甲烷溶液旋干后，粗产物过硅胶柱并用洗脱剂洗脱分离，得到6dnmdd或4dnmdd。其中化学反应式如下所示：
8、。
9、进一步地，所述1,3-双（二氰亚甲基）茚满与6-(二甲氨基)-2-萘甲醛或4-(二甲氨基)-1-萘甲醛的质量比均为1~1.3:1；所述6-(二甲氨基)-2-萘甲醛或4-(二甲氨基)-1-萘甲醛的乙酸酐溶液中6-(二甲氨基)-2-萘甲醛或4-(二甲氨基)-1-萘甲醛与乙酸酐的质量体积（mg/ml）比为19.5~20:1；所述洗脱剂为石油醚和二氯甲烷体积比为3~5:1的混合溶液。
10、进一步地，所述有机小分子为4dnmdd。
11、本专利技术的第二目的是提供一种茚满异构体光热溶栓试剂的制备方法，所述制备方法的具体步骤为：先将有机小分子和磷脂-聚乙二醇-血栓融合蛋白肽（dspp-peg2k-creka）溶于适量四氢呋喃中，在超声条件下，将混合溶液加入到适量超纯水中，充氮气吹走溶液中的四氢呋喃，将所得溶液装入截留分子量为2000道尔顿的透析袋中，并置于去离子水中，进行透析处理，最终得到目标纳米颗粒，即包含6dnmdd的纳米颗粒（6dnmdd-c nps）或包含4dnmdd的纳米颗粒（4dnmdd-c nps）。此处通过透析可去除溶液中的小分子杂质。
12、进一步地，上述技术方案中，所述有机小分子和磷脂-聚乙二醇-血栓融合蛋白肽的质量比为1:1~50；优选质量比为1:1~20；更优选为1:5；所述超声条件为：功率150w，时间15min。
13、本专利技术的第三目的是提供一种上述茚满异构体光热溶栓试剂在制备治疗颈动脉和下肢动脉栓塞药物中的应用。
14、相对于现有技术的有益效果：
15、1、本专利技术所设计的光热材料为有机小分子，其结构便于进行修饰，与血栓融合肽共组装后，具备卓越的光捕获能力，并展现出良好的光声成像性能；以808nm的近红外激光作为光源，应用于颈动脉及下肢动脉栓塞的光声诊断与光热治疗过程中，能够实现较强的穿透深度和较高的成像分辨率，进而获得更佳的治疗效果，同时副作用较少，展现出广阔的临床应用潜力。
16、2、本专利技术通过异构化获得同分异构体6dnmdd和4dnmdd，其中异构体4dnmdd光热溶栓试剂具有极高的光热转换效率，且在有机溶剂中溶解性良好，将其制备成水溶性纳米颗粒后，不仅能够确保纳米颗粒的光热转化效率，还能显著提升其水溶性与生物安全性；此外，该试剂对细胞具有出色的生物相容性，在光照条件下能够高效地实现溶栓效果；该异构化获取方法也进一步为获得性能优势的化合物的开发提供新的思路。
17、3、本专利技术所提及的异构体光热试剂，其原料易于获取，合成条件温和，制备工艺简便，具有较高的重复性，且提纯过程便捷，具有广阔的应用价值。
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1.一种茚满异构体光热溶栓试剂，其特征在于，所述茚满异构体光热溶栓试剂由有机小分子和血栓融合蛋白肽共组装而成；所述有机小分子为1,3-双（二氰基亚甲基）茚满异构体6DNMDD或4DNMDD；所述6DNMDD具有如式Ⅰ所示的化学结构，所述4DNMDD具有如式Ⅱ所示的化学结构：
2.根据权利要求1所述的一种茚满异构体光热溶栓试剂，其特征在于，所述化学结构中，R1和R2为任意基团。
3.根据权利要求1所述的一种茚满异构体光热溶栓试剂，其特征在于，所述R1为，，，，和中的任意一种，所述R2为，中的任意一种。
4.根据权利要求3所述的一种茚满异构体光热溶栓试剂，其特征在于，所述R1为，所述R2为。
5.根据权利要求1所述的一种茚满异构体光热溶栓试剂，其特征在于，所述有机小分子的制备方法为：先将化合物1,3-双（二氰亚甲基）茚满加入到6-(二甲氨基)-2-萘甲醛或4-(二甲氨基)-1-萘甲醛的乙酸酐溶液中，并通过氮气对混合物进行脱气处理，然后将所得混合物在惰性气氛和室温状态下搅拌6h得到反应液，再将反应液用二氯甲烷和水进行萃取并保留有机相的二氯
6.根据权利要求5所述的一种茚满异构体光热溶栓试剂，其特征在于，所述1,3-双（二氰亚甲基）茚满与6-(二甲氨基)-2-萘甲醛或4-(二甲氨基)-1-萘甲醛的质量比均为1~1.3:1；所述6-(二甲氨基)-2-萘甲醛或4-(二甲氨基)-1-萘甲醛的乙酸酐溶液中6-(二甲氨基)-2-萘甲醛或4-(二甲氨基)-1-萘甲醛与乙酸酐的质量体积比为19.5~20:1；所述洗脱剂为石油醚和二氯甲烷体积比为3~5:1的混合溶液。
7.根据权利要求1所述的一种茚满异构体光热溶栓试剂，其特征在于，所述有机小分子为4DNMDD。
8.根据权利要求1~7任一项所述的一种茚满异构体光热溶栓试剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法的具体步骤为：先将有机小分子和磷脂-聚乙二醇-血栓融合蛋白肽溶于适量四氢呋喃中，在超声条件下将混合溶液加入到适量超纯水中，充氮气吹走溶液中的四氢呋喃，然后通过透析得到目标纳米颗粒。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述有机小分子和磷脂-聚乙二醇-血栓融合蛋白肽的质量比为1:1~50；所述超声条件为：功率150W，时间15min。
10.一种如权利要求1~7任一项所述的茚满异构体光热溶栓试剂或由权利要求8~9任一项所述的制备方法制得的茚满异构体光热溶栓试剂在制备治疗颈动脉和下肢动脉栓塞药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种茚满异构体光热溶栓试剂，其特征在于，所述茚满异构体光热溶栓试剂由有机小分子和血栓融合蛋白肽共组装而成；所述有机小分子为1,3-双（二氰基亚甲基）茚满异构体6dnmdd或4dnmdd；所述6dnmdd具有如式ⅰ所示的化学结构，所述4dnmdd具有如式ⅱ所示的化学结构：
2.根据权利要求1所述的一种茚满异构体光热溶栓试剂，其特征在于，所述化学结构中，r1和r2为任意基团。
3.根据权利要求1所述的一种茚满异构体光热溶栓试剂，其特征在于，所述r1为，，，，和中的任意一种，所述r2为，中的任意一种。
4.根据权利要求3所述的一种茚满异构体光热溶栓试剂，其特征在于，所述r1为，所述r2为。
5.根据权利要求1所述的一种茚满异构体光热溶栓试剂，其特征在于，所述有机小分子的制备方法为：先将化合物1,3-双（二氰亚甲基）茚满加入到6-(二甲氨基)-2-萘甲醛或4-(二甲氨基)-1-萘甲醛的乙酸酐溶液中，并通过氮气对混合物进行脱气处理，然后将所得混合物在惰性气氛和室温状态下搅拌6h得到反应液，再将反应液用二氯甲烷和水进行萃取并保留有机相的二氯甲烷溶液，将二氯甲烷溶液旋干后，粗产物过硅胶柱并用洗脱剂洗脱分离，得到6dnmdd或4dnmdd。
6.根据权利要求5所述的一种茚满异构...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱温平，鄢腾峰，祝新根，舒宏新，阳丽，朱子敬，罗青华，陈志昊，廖秋野，吴淼经，吴亚翔，吴雁泽，曾庆林，
申请(专利权)人：南昌大学第二附属医院，
类型：发明
国别省市：
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