【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物合成领域，尤其涉及一种稳定同位素标记的咪喹莫特代谢物的制备方法。
技术介绍
1、咪喹莫特(imiquimod)化学名为1-(2-甲基丙基)-4-氨基-1h-咪唑并[4,5-c]喹啉，是一种有经济价值的化合物。稳定同位素标记的咪喹莫特代谢物是代谢物s-27700的标记形式，通过对标记咪喹莫特代谢物的合成与研究，可以为咪喹莫特的代谢机理研究提供样本，进一步提升咪喹莫特的经济价值。
2、非标记咪喹莫特代谢物s-27700在文献j clin pharmacol 2012；52,828-836；pediatric dermatology vol.26no.2 203–212,2009；primary care update for obgyns,volume 5,issue 4,july–august 1998,page 151等有报道，但无合成方法。r型非标记咪喹莫特代谢物s-27700在文献us6677348b2有报道其合成方法，但该方法反应选择性不好，反应产物比较杂，收率较低。目前尚未发现关于稳定同位素标记的咪喹莫特代谢物s-27700文献报道合成方法。
3、因此，需要针对性开发稳定同位素标记的咪喹莫特代谢物的制备方法，填补现有技术的空缺。
技术实现思路
1、专利技术目的：针对现有技术的不足与缺陷，本专利技术提供一种稳定同位素标记的咪喹莫特代谢物的制备方法，可得到纯度较高的稳定同位素标记的咪喹莫特代谢物，通过hnmr和ms表征验证其结构正确，
2、技术方案：本专利技术的一种稳定同位素标记的咪喹莫特代谢物的制备方法，其特征在于：包括下述步骤：
3、1)取化合物i加入到有机溶剂中；
4、
5、2)取化合物ii加入到步骤1)的有机溶剂中；
6、其中x为h或者d；
7、3)向步骤2)获得的混合溶液中加碱，反应得化合物iii：
8、其中x为h或者d；
9、4)取化合物iii加入到溶剂中，加还原剂，反应得化合物iv：
10、其中x为h或者d；
11、5)取化合物iv加入到有机溶剂中，经关环反应，得化合物v：
12、其中x为h或者d；
13、6)取化合物v加入到溶剂中，加氧化剂，反应得化合物vi：
14、其中x为h或者d；
15、7)取化合物vi加入到溶剂中，经氯化氨解，反应得到化合物vii，即稳定同位素标记的咪喹莫特代谢物：
16、其中x为h或者d。
17、其中，所述的步骤1)与步骤2)中的有机溶剂为乙醇、甲醇、乙腈或dmf，有机溶剂与化合物i的体积比为5-30:1。
18、优选的，有机溶剂为乙腈，有机溶剂与化合物i的体积比为10:1。
19、其中，所述的步骤3)中的碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、碳酸钾或碳酸铯，碱与化合物i的摩尔比为0-5:1；反应温度为0-100℃，反应时间为2h-24h。
20、优选的，碱为n,n-二异丙基乙胺，碱为3当量，反应温度为50℃，反应时间为2h。
21、其中，所述的步骤4)中的溶剂为醋酸、盐酸、甲醇、乙醇或四氢呋喃，溶剂与化合物iii的体积比为5-30:1。
22、优选的，溶剂为甲醇，溶剂与化合物iii的体积比为20:1。
23、其中，所述的步骤4)中还原剂为铁粉、锌粉、氯化亚锡、保险粉或亚硫酸氢钠，还原剂与化合物iii的摩尔比为1-10:1；反应温度为0-120℃，反应时间为2h-24h。
24、优选的，还原剂为氯化亚锡，还原剂为5当量，反应温度为70℃，反应时间为5h。
25、其中，所述的步骤5)中有机溶剂为甲苯、苯、氯仿、四氢呋喃或二氧六环；关环反应的关环试剂为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、甲酸或醋酸甲脒。
26、优选的，有机溶剂为苯，关环试剂为甲酸。
27、其中，所述的步骤5)中关环试剂与化合物iv的摩尔比为0.5-5:1；反应温度为0-150℃，反应时间为0.5h-24h。
28、优选的，关环试剂为2当量，反应温度为90℃，反应时间为12h。
29、其中，所述的步骤6)中溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲醇或乙酸乙酯；氧化剂为间氯过氧苯甲酸、双氧水、过氧乙酸或叔丁基过氧化氢。
30、优选的，溶剂为四氢呋喃，氧化剂为双氧水。
31、其中，所述的步骤6)中氧化剂与化合物v的摩尔比为0.5-5:1，溶剂与化合物v的体积比为5-30:1；反应温度为0-80℃，反应时间为0.5h-24h。
32、优选的，氧化剂为2当量，溶剂与化合物v的体积比为20:1，反应温度为40℃，反应时间为5h。
33、其中，所述的步骤7)中溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲醇或甲苯，氯化试剂为对甲苯磺酰氯、氯甲酸乙酯或三氯氧磷，氨解试剂为氨水、含氨甲醇或氨气；氯化试剂与化合物vi的摩尔比为0.5-10:1，溶剂与化合物vi的体积比为5-30:1；反应温度为0-100℃，反应时间为0.5h-24h。
34、优选的，氯化试剂为三氯氧磷，氨解试剂为氨水，氯化试剂为2当量，溶剂与化合物vi的体积比为20:1；反应温度为80℃，反应时间为2h。
35、有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有以下显著优点：本专利技术可得到纯度较高的稳定同位素标记的咪喹莫特代谢物，通过hnmr和ms表征验证其结构正确，且纯度可达99％以上，为咪喹莫特的代谢机理研究提供测试样品，具有重要的应用价值。本专利技术合成工艺设计合理，可操作性强，制备方法中使用的试剂简单易得，成本低。
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1.一种稳定同位素标记的咪喹莫特代谢物的制备方法，其特征在于：包括下述步骤：
2.根据权利要求1所述的稳定同位素标记的咪喹莫特代谢物的制备方法，其特征在于：所述的步骤1)与步骤2)中的有机溶剂为乙醇、甲醇、乙腈或DMF，有机溶剂与化合物I的体积比为5-30:1。
3.根据权利要求1所述的稳定同位素标记的咪喹莫特代谢物的制备方法，其特征在于：所述的步骤3)中的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾或碳酸铯，碱与化合物I的摩尔比为0-5:1；反应温度为0-100℃，反应时间为2h-24h。
4.根据权利要求1所述的稳定同位素标记的咪喹莫特代谢物的制备方法，其特征在于：所述的步骤4)中的溶剂为醋酸、盐酸、甲醇、乙醇或四氢呋喃，溶剂与化合物III的体积比为5-30:1。
5.根据权利要求1所述的稳定同位素标记的咪喹莫特代谢物的制备方法，其特征在于：所述的步骤4)中还原剂为铁粉、锌粉、氯化亚锡、保险粉或亚硫酸氢钠，还原剂与化合物III的摩尔比为1-10:1；反应温度为0-120℃，反应时间为2h-24h。
6.根据权利要求1所述
7.根据权利要求6所述的稳定同位素标记的咪喹莫特代谢物的制备方法，其特征在于：所述的步骤5)中关环试剂与化合物IV的摩尔比为0.5-5:1；反应温度为0-150℃，反应时间为0.5h-24h。
8.根据权利要求1所述的稳定同位素标记的咪喹莫特代谢物的制备方法，其特征在于：所述的步骤6)中溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲醇或乙酸乙酯；氧化剂为间氯过氧苯甲酸、双氧水、过氧乙酸或叔丁基过氧化氢。
9.根据权利要求1所述的稳定同位素标记的咪喹莫特代谢物的制备方法，其特征在于：所述的步骤6)中氧化剂与化合物V的摩尔比为0.5-5:1，溶剂与化合物V的体积比为5-30:1；反应温度为0-80℃，反应时间为0.5h-24h。
10.根据权利要求1所述的稳定同位素标记的咪喹莫特代谢物的制备方法，其特征在于：所述的步骤7)中溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲醇或甲苯，氯化试剂为对甲苯磺酰氯、氯甲酸乙酯或三氯氧磷，氨解试剂为氨水、含氨甲醇或氨气；氯化试剂与化合物VI的摩尔比为0.5-10:1，溶剂与化合物VI的体积比为5-30:1；反应温度为0-100℃，反应时间为0.5h-24h。
...【技术特征摘要】
1.一种稳定同位素标记的咪喹莫特代谢物的制备方法，其特征在于：包括下述步骤：
2.根据权利要求1所述的稳定同位素标记的咪喹莫特代谢物的制备方法，其特征在于：所述的步骤1)与步骤2)中的有机溶剂为乙醇、甲醇、乙腈或dmf，有机溶剂与化合物i的体积比为5-30:1。
3.根据权利要求1所述的稳定同位素标记的咪喹莫特代谢物的制备方法，其特征在于：所述的步骤3)中的碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、碳酸钾或碳酸铯，碱与化合物i的摩尔比为0-5:1；反应温度为0-100℃，反应时间为2h-24h。
4.根据权利要求1所述的稳定同位素标记的咪喹莫特代谢物的制备方法，其特征在于：所述的步骤4)中的溶剂为醋酸、盐酸、甲醇、乙醇或四氢呋喃，溶剂与化合物iii的体积比为5-30:1。
5.根据权利要求1所述的稳定同位素标记的咪喹莫特代谢物的制备方法，其特征在于：所述的步骤4)中还原剂为铁粉、锌粉、氯化亚锡、保险粉或亚硫酸氢钠，还原剂与化合物iii的摩尔比为1-10:1；反应温度为0-120℃，反应时间为2h-24h。
6.根据权利要求1所述的稳定同位素标记的咪喹莫特代谢物的制备方法，其特征在于：所述的步骤5)中有机溶剂为甲苯、苯、氯仿、四氢呋...
【专利技术属性】
技术研发人员：吕冠宝，胡永铸，张池，王忠义，
申请(专利权)人：梯尔希南京药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：
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