制备亚苄基衍生物的方法技术

＊＊＊ Ⅲ 一种选择性制备特定的式Ⅲ的立体异构的亚苄基衍生物的方法， 其中各取代基和符号均如说明书中所定义。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的，所述亚苄基衍生物能够抑制PGE2、LTB4和IL-1的产生，并且适于用作极好的非甾类抗炎剂。已知下列通式Ⅲ表示的亚苄基衍生物包括许多可药用的化合物 其中R1和R2各自独立地为低级烷基，低级烷氧基或卤素;Y是SO2，SO或CO;-A-是被任选取代的低级亚烷基;-B-是-CH2-或-O-;或者-A-和-B-一起可以形成被任选取代的亚苯基或被任选取代的低级亚烯基;并且R是氢，被任选取代的低级烷基，环烷基，低级烷氧基，羟基，被任选取代的芳基，被任选取代的芳烷基，被任选取代的芳烷氧基，杂环或N保护基。例如，已经提出其中-A-是-CH2CH2-、-B-是-O-、Y是CO、R是-CH3并且R1和R2都是叔丁基的式Ⅲ化合物可用作抗炎剂，该抗炎剂具有低致溃疡可能性。Sung J.L.等人，Drugs of the Future17(1)12-14(1992);和S.Wong等人，Agents Actions 37∶90-98(1992)。也已发现一类式Ⅲ亚苄基衍生物能够在体外抑制PGE2、LTB4和IL-1的产生，可防止伴有体内轻度胃粘膜损伤的水肿，并且可以是极好的非甾类抗炎剂。这些内容公开于欧洲专利申请93308369.3(公开号595546)中，该专利申请相应于USP申请08/142，146。这些式Ⅲ的亚苄基衍生物可以按常规方法制备，例如按下列反应式制备 在上述反应式中，R如上所定义，并且R3是与美国专利申请08/142，146相应的欧洲专利申请93308369.3(公开号595546)中的羟基保护基。因此，在醇醛缩合反应条件下，将羟基被保护的3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛4与γ-磺内酰胺衍生物2反应，得到醇醛加成化合物5。当化合物5在酸存在下脱保护并脱水时，得到目标亚苄基衍生物3′，为(E)和(Z)形式的立体异构体的混合物，当需要给定的异构体时，随后将其拆分。例如，当对其中R是-CH3的式3′化合物(5-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-甲基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物)进行试验，以评价其对PGE2产生(在大鼠滑膜细胞中)、对LTB4产生(在大鼠腹细胞中)或者对IL-1产生(在LPS刺激下，在THP-1细胞中)的抑制活性时，显示了下列不同的活性。PGE LTB4L-1(大鼠 SVC) (大鼠 PEC) (THP-1) IC50(μM)(E)＜0.001 2.8 21(Z)＜0.001 1.8 29然而，分离式Ⅲ所示化合物的异构体是困难的，并且需要复杂的方法，这就妨碍了目标亚苄基衍生物的工业化生产。因此，需要一种新的制备化合物Ⅲ、特别是其异构体的方法(该方法是立体选择性的，并且可用于工业生产)，以促进医疗用药(如非甾类抗炎剂)的开发。为了建立选择性制备所需的式Ⅲ化合物异构体的方法，本专利技术人已经进行了深入的研究，并且发现在碱存在下通过使醌的甲基化物与含氮杂环化合物反应，可以以高产率制备高纯度的目标立体异构体。因此，本专利技术提供一种制备式Ⅲ的亚苄基衍生物的方法，该方法包括在碱存在下，将式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物反应 其中R1和R2各自独立为低级烷基，低级烷氧基或卤素;X是低级烷氧基或卤素， 其中Y是SO2，SO或CO;-A-是被任选取代的低级亚烷基;-B-是-CH2-或-O-;或者-A-和-B-一起可以形成被任选取代的亚苯基或被任选取代的低级亚烯基;并且R是氢，被任选取代的低级烷基，环烷基，低级烷氧基，羟基，被任选取代的芳基，被任选取代的芳烷基，被任选取代的芳烷氧基，杂环或N-保护基。按照本专利技术方法，通过用阴离子(通过用碱(如有机锂化合物)处理式Ⅱ的杂环化合物制备)处理被离去基团X取代的式Ⅰ的醌的甲基化物(即4-亚甲基-2，5-环己二烯酮衍生物)可以以立体选择的方式获得所需的式Ⅲ的药物活性亚苄基衍生物。针对本文所公开的和所要求的本专利技术目的，对下列术语定义如下。术语“低级烷基”是指直链或支链C1-C8烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、正己基、新己基、异己基、仲己基、叔己基、庚基和辛基。优选的低级烷基是直链或支链C1-C4烷基，最优选的是甲基或乙基。术语“低级烷氧基”是指1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、新己氧基、异己氧基、仲己氧基和叔己氧基。优选的低级烷氧基是C1-C3烷氧基，最优选的是甲氧基。术语“卤素”是指氟、氯、溴和磺，优选氯。术语“低级亚烷基”是指由C1-C5、优选C1-C4直链烷烃两端的碳原子各去掉一个氢原子形成的基团。有用的和优选的低级亚烷基的例子是亚甲基、亚乙基和亚丙基。术语“低级亚烯基”是指由C2-C5、优选C2-C4直链烯烃两端的碳原子各去掉一个氢原子形成的基团。有用的和优选的低级亚烯基的例子是亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基等。在“被任选取代的亚苯基”定义中的取代基的例子包括卤素、低级烷基和低级烷氧基等。在“被任选取代的亚烷基”定义中的取代基的例子包括低级烷基、羟烷基、烷氧烷基、低级烷氧基、羟基和苯基等。苯基可以带有一个或多个取代基。在“被任选取代的亚烯基”定义中的取代基的例子包括低级烷基、羟烷基、烷氧烷基、低级烷氧基和苯基等。苯基可以带有一个或多个取代基。术语“杂环”是指含有1-4个选自硫、氮和氧的杂原子的环基，例如吡啶基、糠基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基，噁唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基和四唑基。术语“环烷基”是指3-7个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选C3-C5环烷基，特别优选环丙基。术语“芳基”是指苯基或萘基。正如术语“被任选取代的芳基”所定义的，芳基可以具有一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、低级烷氧基、低级烷基、硝基和三氟甲基。被任选取代的芳基的例子包括苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-二硝基苯基、1-萘基和2-萘基。术语“芳烷基”是指通过用芳基取代如上所定义的低级烷基形成的基团，所述芳基可以被一个或多个与“被任选取代的芳基”定义中所述那些取代基类似的取代基取代。被任选取代的芳烷基的例子包括苄基、4-氯苄基、4-甲氧基苄基、4-甲基苄氧基、3，4-二氯苄基、3，4-二甲氧基苄基、4-硝基苄基、2-苯基乙基、2-(4-氯苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、1-萘甲基和2-萘甲基，优选苄基。术语“芳烷氧基”是指通过用芳基取代如上所定义的低级烷氧基形成的基团，所述芳基可以被一个或多个与“被任选取代的芳基”定义中所述那些取代基类似的取代基取代。被任选取代的芳烷氧基的例子包括苄氧基、4-氯苄氧基、4-甲氧基苄氧基、4-甲基苄氧基、3，4-二氯苄氧基、3，4-二甲氧基苄氧基、4-硝基苄氧基、2-苯基乙氧基、2-(4-氯苯基)乙氧基、2-(4-甲氧基苯基)乙氧基、1-萘甲氧基和2-萘甲氧基，优选苄氧基。在“取代的低级烷基”定义中的取代基的例子包括卤素、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷氨基和二低级烷基氨基等。适用于本专利技术方法本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式Ⅲ化合物的方法：＊＊＊ Ⅲ其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地为低级烷基，低级烷氧基或卤素；Ｙ是ＳＯ↓［２］，ＳＯ或ＣＯ；－Ａ－是被任选取代的低级亚烷基；－Ｂ－是－ＣＨ↓［２］或－Ｏ－；或者－Ａ－和－Ｂ－一起可以形成被任选 取代的亚苯基或被任选取代的低级亚烯基；并且Ｒ是氢，被任选取代的低级烷基，环烷基，低级烷氧基，羟基，被任选取代的芳基，被任选取代的芳烷基，被任选取代的芳烷氧基，杂环或Ｎ保护基，该方法包括在碱存在下，将式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物反应：＊＊＊ Ⅰ 其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］如上所定义，Ｘ是低级烷氧基或卤素，＊＊＊ Ⅱ其中Ｙ、－Ａ－、－Ｂ－和Ｒ如上所定义。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：芳贺展弘，稻垣雅尚，松本佐市，鎌田进，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]