【技术实现步骤摘要】
本公开一般涉及抗连接蛋白(cx)43抗体及其在治疗与细胞(例如星状细胞和骨细胞)中cx43半通道开放相关联的疾病或病况的用途。
技术介绍
1、估计仅在美国就有约400,000个患者患有脊髓损伤(spinal cord injury，sci)，每年还增加14,000以上新病例。虽然急性炎症反应是为了保留组织完整性和区分创伤性病变的防御机制，但过度反应会限制成功恢复的可能性。组织肿胀，尤其在椎管的紧密限制下，将减少组织灌注并导致继发性缺血。组织的延迟损失影响大部分患者中的功能恢复，现在还没有有效的治疗选择。
2、已显示在50年前，在不存在损伤的情况下注射atp足以诱发急性炎性反应。将嘌呤信号转导与炎症介导物联系起来的关键观察结果是嘌呤能受体p2rx7的活化引发小胶质细胞成熟和il-1β的分泌。虽然认识到腺嘌呤核苷(即atp及其代谢物)是炎症介导物，但对于脊髓损伤中嘌呤能信号转导的作用知之甚少。脊髓损伤导致创伤周围区域过度和持续的atp释放，p2rx7抑制减少炎症反应，促进功能恢复。
3、先前的研究显示星状细胞至少部分通过连接蛋白43(cx43)半通道的开放释放atp。连接蛋白是一类具有双通道功能的蛋白质。其传统作用是形成间隙连接，组成连接两个相邻细胞胞质的两个停靠半通道。间隙连接能允许离子和小分子，包括ca2+camp,ip3,atp,谷氨酰胺和葡萄糖的细胞至细胞的传输。已发现未相对(unopposed)半通道构成受控胶质递质释放的通道。由于其相对较大的孔内径(约),开放的半通道能促使小胞质化合物流出，其中许
4、已发现cx43涉及其它炎性疾病，例如无菌和感染性炎症，例如感染性肺部疾病、骨关节炎和脊髓损伤。
5、因此，存在对治疗脊髓损伤，例如通过抑制开放的cx43半通道进行所述治疗的有效方法和组合物的需要。
技术实现思路
1、本文提供了一种治疗与cx43半通道开放(例如过度或延长开放)相关联的疾病或病况的组合物和方法，例如炎性疾病或病况或神经退行性疾病，如脊髓损伤、阿尔茨海默氏病、骨关节炎等。
2、在一个方面，本文提供了抗cx43抗体，或其抗原结合片段，包括：
3、分别具有seq id no:1、2和3的氨基酸序列的第一、第二和第三重链互补决定区(cdr)序列；和
4、分别具有seq id no:4、5和6的氨基酸序列的第一、第二和第三轻链互补决定区(cdr)序列。
5、在一些实施方式中，抗体或其片段可具有重链可变区，其具有seq id no:7的氨基酸序列，和轻链可变区，其具有seq id no:8的氨基酸序列。
6、另一个方面涉及一种抗-cx43抗体或其抗原结合片段，包括重链，其具有选自seqid no:9-17的氨基酸序列，和轻链，其具有seq id no:18的氨基酸序列。
7、在另一个方面，本文提供了与位于氨基酸序列flsrptekti(seq id no:19)内的表位结合的抗体。在一些实施方式中，表位可包括一个或多个氨基酸，选自：seq id no:19的r4,p5,e7,k8,和i10。在一个实施方式中，表位由seq id no:19的r4,p5,e7,k8和i10组成。在一些实施方式中，表位可包括seq id no:19的全部10个氨基酸。在一些实施方式中，表位可由seq id no:19的全部10个氨基酸组成。
8、另一个方面涉及分离的抗-cx43抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其片段与任何本文公开的抗体或其片段交叉竞争与cx43的结合。在一些实施方式中，抗体或其片段能抑制或减少或阻断细胞中cx43半通道的开放。
9、另一个方面涉及一种分离的抗cx43抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其片段与本文公开的具有seq id no:1-18之一或多者的抗体或其片段交叉竞争与cx43的结合，其中优选所述抗体或其片段结合于一个位于flsrptekti(seq id no：19)的氨基酸序列内的表位，其中更优选地，该表位包含一个或多个选自seq id no:19的r4,p5,e7,k8和i10的氨基酸，其中甚至更优选地，该表位由seq id no：19的所有十个氨基酸组成。
10、在一些实施方式中，本文公开的抗体或其片段能抑制或减少或防止细胞中cx43半通道的开放。在一些实施方式中，所述开放是过度的或长期的开放。
11、本文还公开了用于抑制细胞内cx43半通道开放的药物组合物，优选用于治疗炎性疾病或病况或神经退行性疾病，例如脊髓损伤，包含本文公开的一种或多种抗体或其片段和药学上可接受的运载体。在一些实施方式中，所述开放是过度的或长期的开放。
12、另一个方面涉及本文公开的抗体或其片段的用途，用于制备抑制细胞中cx43半通道开放的药物，优选所述药物用于治疗炎性疾病或病况或神经退行性疾病，例如脊髓损伤。在一些实施方式中，所述开放是过度的或长期的开放。
13、另一个方面涉及一种抑制细胞中cx43半通道开放的方法，优选用于治疗炎性疾病或病况或神经退行性疾病，例如脊髓损伤，包括使细胞接触有效量的本文公开的的抗体或其片段。在一些实施方式中，所述开放是过度的或长期的开放。
14、另一个方面涉及治疗与星状细胞或骨细胞中cx43半通道开放相关的疾病或病况的方法，优选治疗炎性疾病或病况或神经退行性疾病例如脊髓损伤，包括对需要的患者施用治疗有效量的本文公开的抗体或其片段。在一些实施方式中，所述开放是过度的或长期的开放。
15、本专利技术具体涉及以下方案：
16、1.一种抗-cx43抗体或其抗原结合片段，包含：
17、分别具有seq id no:1、2和3的氨基酸序列的第一、第二和第三重链互补决定区(cdr)序列；和
18、分别具有seq id no:4、5和6的氨基酸序列的第一、第二和第三轻链互补决定区(cdr)序列。
19、2.如方案1所述的抗体或其片段，包含重链可变区，其具有seq id no:7的氨基酸序列，和轻链可变区，其具有seq id no:8的氨基酸序列。
20、3.一种抗-cx43抗体或其抗原结合片段，包括重链，其具有选自seq id no:9-17的氨基酸序列，和轻链，其具有seq id no:18的氨基酸序列。
21、4.一种抗cx43抗体或其抗原结合片段，其中当与cx43结合时，其结合至位于flsrptekti(seq id no：19)的氨基酸序列内的表位。
22、5.如方案4所述的抗体或其片段，其中所述表位包含选自：seq id no:19的r4,p5,e7,k8,和i10的一个或多个氨基酸。
23、6.如方案4所述的抗体或其片段，其中所述表位由seq id no:19的r4,p5本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物组合物，用于抑制细胞中Cx43半通道开放，优选用于治疗炎性疾病或病况或神经退行性疾病，所述药物组合物包含一种抗-Cx43抗体或其抗原结合片段和药学上可接受的运载体，所述抗-Cx43抗体或其抗原结合片段包含：
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述抗-Cx43抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，其由SEQ ID NO:7的氨基酸序列组成，和轻链可变区，其由SEQ ID NO:8的氨基酸序列组成。
3.如权利要求2所述的组合物，其中所述抗-Cx43抗体或其抗原结合片段包含重链，其由选自SEQ ID NO:11、13、15和17的氨基酸序列组成，和轻链，其由SEQ ID NO:18的氨基酸序列组成。
4.如权利要求1-3的任一项所述的药物组合物，其中所述炎性疾病或病况或神经退行性疾病是脊髓损伤。
5.一种抗-Cx43抗体或其抗原结合片段用于制备抑制细胞中Cx43半通道开放的药物，优选用于制备治疗炎性疾病或病况或神经退行性疾病的药物用途。
6.如权利要求5所述的用途，其中所述抗-Cx43抗体或其抗原结合片段包含重链可
7.如权利要求6所述的用途，其中所述抗-Cx43抗体或其抗原结合片段包含重链，其由选自SEQ ID NO:11、13、15和17的氨基酸序列组成，和轻链，其由SEQ ID NO:18的氨基酸序列组成。
8.如权利要求5-7的任一项所述的用途，其中所述炎性疾病或病况或神经退行性疾病是脊髓损伤。
...【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，用于抑制细胞中cx43半通道开放，优选用于治疗炎性疾病或病况或神经退行性疾病，所述药物组合物包含一种抗-cx43抗体或其抗原结合片段和药学上可接受的运载体，所述抗-cx43抗体或其抗原结合片段包含：
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述抗-cx43抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，其由seq id no:7的氨基酸序列组成，和轻链可变区，其由seq id no:8的氨基酸序列组成。
3.如权利要求2所述的组合物，其中所述抗-cx43抗体或其抗原结合片段包含重链，其由选自seq id no:11、13、15和17的氨基酸序列组成，和轻链，其由seq id no:18的氨基酸序列组成。
4.如权利要求1-3的任一项所述的药物组合物，其中所述炎性疾...
【专利技术属性】
技术研发人员：张彦丰，
申请(专利权)人：阿拉玛布治疗学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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