【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及6-(环丙烷酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-n-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(tyk2的高度选择性抑制剂)的剂型和配制品。所述配制品和剂型提供了6-(环丙烷酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-n-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的生物利用度，同时展现了可接受的物理和化学稳定性，并且可用于治疗自身免疫性和自身炎性疾病，如炎性肠病(ibd)和银屑病。
技术介绍
1、酪氨酸激酶2(tyk2)是非受体酪氨酸激酶的janus激酶(jak)家族的成员，并且已显示在小鼠(ishizaki,m.等人.,“involvement of tyrosine kinase-2in both the il-12/th1 and il-23/th17 axes in vivo”,j.immunol.,187:181-189(2011)；prchal-murphy,m.等人,“tyk2 kinase activity is required for functional type iinterferon responses in vivo”,plos one,7:e39141(2012))和人类(minegishi,y.等人,“human tyrosine kinase 2deficiency reveals its requisite roles in multiplecytokine signals involved in i
2、在人类中，表达tyk2的非活性变体的个体受到保护免于多发性硬化和可能的其他自身免疫性障碍(couturier,n.等人,tyrosine kinase 2variant influences tlymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility，brain,134:693-703(2011))。全基因组关联研究显示，tyk2的其他变体与自身免疫性障碍如克罗恩病、银屑病、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎相关，进一步证明了tyk2在自身免疫中的重要性(ellinghaus,d.等人,“combined analysis of genome-wide association studies forcrohn disease and psoriasis identifies seven shared susceptibility loci”am.j.hum.genet.,90:636-647(2012)；graham,d.等人,“association of polymorphismsacross the tyrosine kinase gene,tyk2 in uk sle families”,rheumatology(oxford),46:927-930(2007)；eyre,s.等人,“high-density genetic mappingidentifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis”,nat.genet.,44:1336-1340(2012))。
3、bms-986165是指下式(i)的化合物
4、
5、其是6-(环丙烷酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-n-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺。bms-986165(其正在进行用于治疗自身免疫性和自身炎性疾病如银屑病、银屑病性关节炎、狼疮、狼疮性肾炎、干燥综合征、炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩病)和强直性脊柱炎的研究)是一种高度选择性的tyk2介导的信号转导的抑制剂。它选择性地与tyk2假激酶(jh2)结构域结合并且通过稳定调节性jh2结构域来阻断受体介导的tyk2激活。
6、bms-986165以及其他可用作il-12、il-23和/或ifnα应答的调节剂的酰胺取代的杂环化合物、它们的制造方法和它们的使用方法公开于美国专利号9,505,748b2中，将其通过引用以其整体特此并入本文。合成bms-986165的其他方法公开于美国临时专利申请号62/478,789和pct/us2018/025100(公开为wo 2018/183649)中，将其各自的内容通过引用以其整体特此并入本文。
7、bms-986165已经以结晶形式合成，如结晶形式a(如公开于美国临时专利申请号62/478,789和pct/us2018/025114(公开为wo 2018/183656)，将其各自的内容通过引用以其整体特此并入本文)、结晶形式b(如公开于美国临时专利申请号62/678451和pct/us2019/034534(公开为wo 2019/232138)，将其各自的内容通过引用以其整体特此并入本文)、以及结晶形式c和结晶形式d(如公开于如美国临时专利申请号62/860439和pct/us2020/036727，将其各自的内容通过引用以其整体特此并入本文)。
8、设计bms-986165的合适的配制品和剂型呈现出一些挑战，因为设计在口服施用后提供化合物的生物利用度并且在储存时也足够稳定的配制品的努力尚未成功。
9、因此，本领域存在对于6-(环丙烷酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-n-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(bms-986165)的如下配制品和剂型的需要，所述配制品和剂型提供bms-986165的足够的生物利用度同时也在储存时提供bms-986165的足够的稳定性。特别地，存在对于如下配制品和剂本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于6-(环丙烷酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(BMS-986165)的延长释放的剂型，所述剂型包含：(i)含有BMS-986165在聚合物基质中的喷雾干燥分散体的内相；和(ii)含有控制释放的聚合物的外相。
2.根据权利要求1所述的剂型，其中所述控制释放的聚合物选自甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、海藻酸钠、壳聚糖、明胶、黄蓍胶、黄原胶及其混合物。
3.一种用于6-(环丙烷酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(BMS-986165)的延长释放的剂型，所述剂型包含：(i)含有无定形BMS-986165在聚合物基质中的分散体的内相；(ii)含有控制释放的聚合物的外相；和(iii)结晶抑制剂，其在外相中。
4.根据权利要求3所述的剂型，其中所述控制释放的聚合物选自甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、
5.根据权利要求3所述的剂型，其中所述结晶抑制剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PVP醋酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素、基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物、基于聚乙烯基己内酰胺的共聚物、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯及其混合物。
6.根据权利要求3所述的剂型，其中所述聚合物基质是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)，并且所述控制释放的聚合物是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
7.根据权利要求3所述的剂型，其中所述结晶抑制剂是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
8.根据权利要求3所述的剂型，所述剂型是口服剂型。
9.一种治疗受试者的自身免疫性疾病或自身炎性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1-7中任一项所述的剂型。
10.一种治疗受试者的自身免疫性疾病或自身炎性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求8所述的口服剂型。
...【技术特征摘要】
1.一种用于6-(环丙烷酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-n-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(bms-986165)的延长释放的剂型，所述剂型包含：(i)含有bms-986165在聚合物基质中的喷雾干燥分散体的内相；和(ii)含有控制释放的聚合物的外相。
2.根据权利要求1所述的剂型，其中所述控制释放的聚合物选自甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、海藻酸钠、壳聚糖、明胶、黄蓍胶、黄原胶及其混合物。
3.一种用于6-(环丙烷酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-n-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(bms-986165)的延长释放的剂型，所述剂型包含：(i)含有无定形bms-986165在聚合物基质中的分散体的内相；(ii)含有控制释放的聚合物的外相；和(iii)结晶抑制剂，其在外相中。
4.根据权利要求3所述的剂型，其中所述控制释放的聚合物选自甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·I·F·巴达维，J·R·布朗，C·Y·崔，C·格森伯格，V·格雷，J·W·琼斯，U·凯斯特，B·S·维格，X·S·尹，C·A·佐丹，C·布鲁姆，I·耶茨，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：
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