【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种吡唑啉酮氨基酸酯衍生物的制备方法。
技术介绍
1、氮杂环化合物在制药领域中占据着主导地位，其中吡唑啉酮作为重要的一类五元氮杂环化合物在组合化学和药物化学中有着广泛的应用。此类化合物可以作为重要的合成骨架在抗菌药物，抗炎药物，抗癌药物以及农药分子中扮演着重要的角色。
2、鉴于此，人们对吡唑啉酮及其衍生物的合成进行了深入的研究，目前发展出的合成方法依赖于使用含有吡唑啉酮类分子的两组分串联反应。例如使用官能化吡唑啉酮、不饱和吡唑啉酮、4-异硫氰基吡唑啉酮和吡唑啉酮衍生的mbh碳酸酯等作为底物的两组分串联反应。尽管这些方法都能够合成出多样性的吡唑琳酮氮杂环衍生物，但仍存在一些缺点，例如：使用多步合成修饰的原料，反应路线需预先合成前体或活中间体，使用价格昂贵、有毒且不易获得的催化剂，反应条件严苛且产物后续转化困难，尤其在后续产物衍生中引入药物生物活性分子缺乏有效途径。
3、多组分一锅法合成是一种能够从基本原料直接合成各种结构化差异化合物的高效经济合成策略。该策略具有操作简单，选择性高，条件温和，且同时能够充分的利用反应物组分中的主要结构片段，因而更符合原子经济性原则。尽管该策略具有许多优点，然而通过多组分一锅法高效合成手性吡唑啉酮及其衍生物未见文献报道。因此，设计开发更高效、更实用的多组分一锅法合成手性吡唑啉酮衍生物，特别是合成引入药物生物活性分子的吡唑啉酮衍生物具有广阔的应用前景。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一
2、为实现上述目的，本专利技术提供了如下方案：
3、本专利技术提供一种吡唑啉酮氨基酸酯衍生物，结构式如式i所示：
4、
5、其中，r1为芳基、取代芳基或烷基，其中取代芳基经一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、硝基、杂芳基的取代基取代；r2为芳基、取代芳基或烷基，其中取代芳基经一个或多个选自烷基、烷氧基、或卤素的取代基取代；r3为芳基或取代芳基，其中取代芳基经一个或多个选自烷基、卤素、酯基或杂芳基的取代基取代；r4为烷基、芳基或取代芳基，其中取代芳基经一个或多个选自烷基、烷氧基和卤素的取代基取代。
6、上述吡唑啉酮氨基酸酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：
7、将式ⅱ所示结构的吡唑啉酮亚胺和手性异硫脲催化剂溶解于有机溶剂中，然后在该反应体系中加入式ⅳ所示结构的五氟苯乙酸酯、有机碱和式ⅲ所示结构的醇，所得混合液在一定温度条件下进行搅拌反应，待反应完成后，将反应液经过后处理得到式ⅰ所示结构的吡唑啉酮氨基酸酯衍生物。
8、本专利技术涉及反应的具体合成路线如下所示：
9、
10、该制备方法通过五氟苯乙酸酯ⅳ在手性异硫脲为催化剂和碱的作用下生成亲核中间体，并进一步进攻吡唑啉酮亚胺ⅱ生成两性离子中间体。紧接着，该两性离子中间体和醇ⅲ发生亲核取代反应，最终得到吡唑啉酮氨基酸酯衍生物ⅰ。
11、作为优选，r1为苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、卤素取代苯基或叔丁基中的一种；r2为苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、卤素取代苯基、甲基、乙基或丁基中的一种；r3为苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、卤素取代苯基、噻吩基或吲哚美辛中的一种；r4为甲基、乙基、丁基、环戊烷基、环己烷基、苯乙基、苯丙基或乙酰基取代苯基中的一种。
12、作为优选，反应温度为0℃，反应时间为10min-180min。
13、作为优选，反应环境为空气氛围，冰浴条件下进行搅拌。
14、作为优选，式ⅱ所示结构的吡唑啉酮亚胺、式ⅲ所示结构的醇和式ⅳ所示结构的五氟苯乙酸酯的摩尔比为1:10～20:1～2；作为进一步优选，三者的摩尔比为1:10～15:(1～1.5)；作为更进一步优选，三者的摩尔比为1:10:1。
15、作为优选，所述的碱选自异丙基乙胺(dipea)三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸钠、碳酸铯中的一种。作为进一步优选，所述碱选自dipea或三乙胺中的一种。
16、作为优选，所述的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷或者式ⅲ所示结构的醇中一种或多种。作为进一步优选，所述溶剂选自所述溶剂选自式ⅲ所示结构的醇中的一种或二氯甲烷。
17、所述的手性异硫脲催化剂的结构式为：
18、
19、所述的后处理方式为柱层析分离。
20、所述的柱层析分离采用硅胶柱层析分离。
21、本专利技术基于吡唑啉酮亚胺，五氟苯乙酸酯衍生物和醇的三组分串联反应，克服了多个反应底物和中间体之间的竞争性副反应以及立体选择性控制的挑战，突破了现有体系底物组合应用范围，绿色高效的实现了一系列吡唑啉酮氨基酸酯衍生物的手性合成。
22、与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：
23、1、与传统的两组分构建吡唑啉酮衍生物的方法不同，本专利技术利用一锅三组分的串联反应策略，无需进行事先官能团的预组装，高选择性的合成了含有多个取代位点的吡唑啉酮氨基酸酯衍生物。
24、2、本专利技术方法无需进行预组装、无需过渡金属催化，反应使用商业可得的有机催化剂以及廉价易得的原料，绿色环保。
25、3、本专利技术反应条件温和，操作简单，底物适用范围广，尤其是能够在产物中直接引入生物药物活性分子，有效解决了
技术介绍
中所述方法存在的综合问题，具有良好应用前景。
【技术保护点】
1.一种吡唑啉酮氨基酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种吡唑啉酮氨基酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，R1为苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、卤素取代苯基或叔丁基；R2为苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、卤素取代苯基、甲基、乙基或丁基；R3为苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、卤素取代苯基、噻吩基或吲哚美辛；R4为甲基、乙基、丁基、环戊烷基、环己烷基、苯乙基、苯丙基或乙酰基取代苯基。
3.根据权利要求1所述的一种吡唑啉酮氨基酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，反应温度为0℃，反应环境为空气氛围，冰浴条件下进行搅拌。
4.根据权利要求1所述的一种吡唑啉酮氨基酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述的吡唑啉酮亚胺、醇和五氟苯乙酸酯的摩尔比为1:10～20:1～2。
5.根据权利要求1所述的一种吡唑啉酮氨基酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述的有机碱为二异丙基乙胺或三乙胺。
6.根据权利要求1所述的一种吡唑啉酮氨基酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂选自式Ⅲ所示结构的醇中的一
7.根据权利要求1所述的一种吡唑啉酮氨基酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述的手性异硫脲催化剂的结构式为：
8.根据权利要求1所述的一种吡唑啉酮氨基酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，反应体系的反应时间为10min-180min。
9.根据权利要求1所述的一种吡唑啉酮氨基酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述的后处理方式为柱层析分离。
...【技术特征摘要】
1.一种吡唑啉酮氨基酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种吡唑啉酮氨基酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，r1为苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、卤素取代苯基或叔丁基；r2为苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、卤素取代苯基、甲基、乙基或丁基；r3为苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、卤素取代苯基、噻吩基或吲哚美辛；r4为甲基、乙基、丁基、环戊烷基、环己烷基、苯乙基、苯丙基或乙酰基取代苯基。
3.根据权利要求1所述的一种吡唑啉酮氨基酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，反应温度为0℃，反应环境为空气氛围，冰浴条件下进行搅拌。
4.根据权利要求1所述的一种吡唑啉酮氨基酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述的吡唑啉酮亚...
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