包含低溶解度和/或酸敏感的药物以及中和的酸性聚合物的药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了包含低溶解度和／或酸敏感的药物和中和的酸性聚合物的药物组合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请要求2001年6月22日提交的临时专利申请No.60/300,256的优先权，其在此全部引入用于各种目的。
技术介绍
本专利技术涉及药物和中和的酸性聚合物的药物组合物，所述酸性聚合物提供改进的化学和物理特性。对于溶解性不好的药物往往希望提高水溶液浓度和生物利用度。在含水的使用环境中所实现的药物的溶解速率或药物的最高浓度的提高可以提高药物吸收并由此提高药物的生物利用度。此外，降低药物从最高浓度降至平衡浓度的速度也可以提高生物利用度。形成药物和聚合物的分散体可以提高在使用环境中的药物浓度。例如，Curatolo等人，在EP0901786A2中公开了微溶的药物和聚合物羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯的药用喷雾干燥的无定形分散体的形成。Curatolo等人公开的喷雾干燥分散体提供了相对于由其它方法形成的分散体和相对于单独的结晶药物的较高的水溶液浓度。类似地，其它人也已经认识到通过将药物分散在聚合物中可以提高在水中浓度的。Nakamichi等人的美国专利5,456,923公开了由低溶解度药物和多种聚合物的双螺杆挤压形成的固态分散体，聚合物包括羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯和羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等。然而，在聚合物中分散低溶解度的药物仍然很困难。所遇到的一个难题是药物和/或分散体物理上不稳定。无定形的药物会从分散体聚合物中以药物富集的无定形相或以晶相的形式分离出来，由此降低了由分散体所提供的浓度的增加。专利技术人还发现对于一些药物，这些药物在一些分散体聚合物中是化学不稳定的。特别地，专利技术人观察到对于含有某些药物和酸性聚合物的分散体，药物在分散体中随着时间会化学降解，导致效价的损失和不期望的杂质的增加。Anderson等人的美国专利5,508,276公开一种肠溶的度洛西汀小丸，包含由度洛西汀、任选的分离层和包含羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)肠溶层组成的核。HPMCAS可以被部分中和，形成平滑的粘合的肠溶层。Hodges等人的美国专利5,225,202公开了一种肠溶包衣组合物，包括一种对小于3的低pH值环境敏感的药物。该组合物具有由中和的羟基丙基甲基纤维素乙酸酯苯二甲酸酯、增塑剂和防粘剂形成的肠溶衣。Takeuchi等人，Spherical Solid Dispersion Containing AmorphousTolbutamide Embedded in Enteric Coating Polymers or Colloidal Silica Preparedby Spray-DrYIng Technique，Chem.Pharm.Bull.第35卷，第3800-3806页(1987)，公开了甲苯磺丁脲和肠溶聚合物的固态无定形分散体。开始将药物和聚合物溶于2wt％的氨溶液形成铵盐，但在喷雾干燥过程期间使它们回复到原始形式。然而，仍然需要具有改进了物理稳定性、化学稳定性和/或改进的浓度增加和生物利用度的低溶解度药物和聚合物的药物组合物。专利技术概述本专利技术在一方面，提供包含一种以溶解度改进的形式的低溶解度药物和一种中和的酸性肠溶聚合物的混合物的药物组合物，其中所述组合物提供所述低溶解度药物在使用环境中相对于对照组合物的提高的浓度，其中所述对照组合物包含等量的所述低溶解度药物且没有浓度-提高的聚合物。在一种优选的实施方案中，混合物是一种所述低溶解度药物和所述中和的酸性肠溶聚合物的固态无定形分散体。在另一个优选实施方案中，所述中和的酸性肠溶聚合物的中和度(degreeof neutralization)至少为0.1，优选至少0.5，更优选至少0.9，更优选约1。在另一个优选实施方案中，中和的酸性肠溶聚合物包含一种选自钠、钾、钙、镁、铝、铵、铁和胺的反离子。在另一个优选的实施方案中，中和的酸性肠溶聚合物包含聚合物的混合物。在另一个优选的实施方案中，中和的酸性肠溶聚合物是纤维素，优选选自羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟乙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯苯二甲酸酯、甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、乙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟基丙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯琥珀酸酯、羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯邻苯二甲酸酯、羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素丙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素丁酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、甲基纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、乙基纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、羟基丙基甲基纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯偏苯三酸酯琥珀酸酯、纤维素丙酸酯偏苯三酸酯、纤维素丁酸酯偏苯三酸酯、纤维素乙酸酯对苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯间苯二酸酯、纤维素乙酸酯吡啶二羧酸酯、水杨酸纤维素乙酸酯、羟基丙基水杨酸纤维素乙酸酯、乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、羟基丙基乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、乙基邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、乙基烟酸纤维素乙酸酯、乙基甲基吡啶甲酸纤维素乙酸酯和羧甲基乙基纤维素。更优选地，中和的酸性肠溶聚合物选自羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、纤维素乙酸酯苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羧甲基乙基纤维素。在另一个优选实施方案中，中和的酸性肠溶聚合物是一种选自羧酸官能化的乙烯基聚合物、羧酸官能化的聚甲基丙烯酸酯和羧酸官能化的聚丙烯酸酯聚合物的中和的形式。在另一个优选的实施方案中，中和的酸性肠溶聚合物具有至少40℃的玻璃态转化温度。在另一个优选的实施方案中，中和的酸性肠溶聚合物是离子性交联的，优选地中和的酸性肠溶聚合物是与多价阳离子离子性交联的。优选地，多价阳离子选自钙、镁、铝、铁(II)、铁(III)和二胺。在另一个优选实施方案中，组合物进一步包含一种碱。优选地，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铝、氨、氢氧化铵、乙酸铵、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、乙酸镁、柠檬酸钠、磷酸三钠、磷酸二钠、乙二胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、柠檬酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、胺-官能化的聚丙烯酸酯和聚丙烯酸钠。优选地，碱构成了所述组合物的至少5wt％。在另一个优选实施方案中，药物在没有所述聚合物的情况下，在约1到约8之间的任何pH值下，水溶液中的溶解度小于1毫克/毫升，优选小于0.1毫克/毫升。在另一个优选实施方案中，药物的剂量与水溶解度的比例至少为10毫升。在另一个优选实施方案中，低溶解度的药物是酸敏感的。优选，酸敏感的药物具有至少一个选自下列的官能团磺酰脲、羟胺酸(hydroxamic acids)、羟基酰胺、氨基甲酸、缩醛、羟基脲、酯和酰胺。优选地，酸敏感的药物选自喹喔啉-2-羧酸酰胺；喹喔啉-2-羧酸-酰胺；(+)-N-{3--2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲；奥美拉唑；依托泊甙；法莫替丁；红霉素；喹那普利；兰索拉唑；和普罗加比。在另一个优选实施方案中，组合物提供所述药物相对于第二种对照组合物的改进的化学稳定性，其中所述第二种对照组合物包含等量的所述低溶解度药物和所述中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，包含以改进溶解度的形式的低溶解度药物和中和的酸性聚合物的混合物，其中所述中和的酸性聚合物是肠溶的。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：马歇尔D克鲁，德韦恩T弗里森，罗德尼J凯特纳，拉维M尚克，詹姆斯B韦斯特，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]