钙阻滞类化合物制造技术

提供了具有钙阻滞性质的新的芳基烷氨基化合物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的芳烷胺钙阻滞(calcilytic)化合物、含有这些化合物的药用组合物以及它们作为钙受体拮抗剂的用途。在哺乳动物中，细胞外Ca2+在严格的稳态控制下，并调节多种过程(如血液的凝固、神经和肌肉的兴奋性)以及适当的骨形成。细胞外Ca2+抑制甲状旁腺细胞分泌甲状旁腺激素(“PTH”)、抑制破骨细胞的骨吸收并且刺激C-细胞分泌降钙素。钙受体蛋白质使一些特化的细胞能够响应细胞外Ca2+浓度的变化。PTH是调节血液和细胞外液中Ca2+自身稳态的主要内分泌因子。PTH通过作用于骨和肾细胞，从而增加血液中Ca2+的水平。细胞外Ca2+的增加作用为一个负反馈信号，降低PTH的分泌。细胞外Ca2+和PTH分泌之间的相互关系形成了一个维持体内Ca2+自身稳态的重要机制。细胞外Ca2+直接作用于甲状旁腺细胞，从而调节PTH的分泌。已经证实，存在于甲状旁腺细胞表面的蛋白质可以检测到细胞外Ca2+的变化，见Brown等，Nature 366574，1993。在甲状旁腺细胞中，该蛋白质(钙受体)作用为细胞外Ca2+受体，可检测细胞外Ca2+的离子浓度变化并且起动功能细胞响应PTH分泌。细胞外Ca2+影响多种细胞功能，综述见Nemeth等，Cell Calcium 11319，1990。例如，细胞外Ca2+在滤泡旁细胞(C-细胞)和甲状旁腺细胞中起作用，见Nemeth，Cell Calcium 11323，1990。人们也已研究了细胞外Ca2+在骨破骨细胞中所起的作用，见Zaidi，Bioscience Reports 10493，1990。人们已知许多化合物模拟细胞外Ca2+对钙受体的作用。钙阻滞剂是能够抑制钙受体活性的化合物，因此引起一个或多个受细胞外Ca2+唤醒的钙受体的活性降低。钙阻滞剂在发现、开发、设计、改进和/或构成有用的钙调节剂中起到一个先导分子的作用。因此，钙阻滞剂可用于治疗以一种或多种成分(如激素、酶或生长因子等多肽)水平异常为特征的疾病，这些成分的表达和/或分泌受一种或多种Ca2+受体活性的调节或影响。钙阻滞类化合物所治疗的疾病或紊乱包括与骨或矿物质体内稳态异常有关的疾病。钙的体内稳态异常具有下列一个或多个活性特征血清钙的异常增加或减少、在尿排泄物中钙的异常增加或减少、骨钙水平(例如通过骨矿物质密度测量进行评估)的异常增加或减少、饮食中钙的异常吸收、影响血清钙水平的信使(如PTH和降钙素)的产生和/或释放异常增加或减少、影响血清钙水平的信使激发的响应的异常变化。因此，对于与骨或矿物质体内稳态异常有关的疾病，钙受体拮抗剂提供了药物疗法的唯一途径，这些疾病如甲状旁腺机能减退、骨肉瘤、牙周病、骨折愈合、骨关节炎、类风湿性关节炎、佩吉特病、与恶性肿瘤和骨折愈合有关的体液血钙过多症及骨质疏松。本专利技术概述本专利技术包括用式(I)表示的芳烷基胺衍生物及其作为钙受体拮抗剂的用途，钙受体拮抗剂可用于治疗各种与骨或矿物质体内稳态异常有关的疾病，这些疾病包括(但不仅限于此)甲状旁腺机能减退、骨肉瘤、牙周病、骨折愈合、骨关节炎、类风湿性关节炎、佩吉特病、与恶性肿瘤和骨折愈合有关的体液血钙过多症及骨质疏松。本专利技术化合物可以维持钙受体的活性和选择性，同时对β-肾上腺素能受体有最小的亲和力。本专利技术进一步提供了在动物体内(包括人类)拮抗钙受体的方法，该方法包括给予需要的动物有效量的式(I)化合物。本专利技术的详述本专利技术的化合物可用结构式(I)表示 式(I)其中Y1为共价键及多至4个碳原子未取代或被C1-4烷基取代的亚烷基或亚链烯基；Y2为未取代或被C1-4烷基或CF3取代的亚甲基；Z选自共价键、O、S、NH、N-C1-4烷基、O(CH2)n、(CH2)nO、NRC＝O及C＝ONR，其中R为C1-4烷基并且n为1-3的整数；R3及R4独立为甲基或乙基，或结合形成环丙基；R5为苯基或萘基，未取代或被选自下列的一个或多个基团取代OH、C1-4烷基、卤代、CH(CH3)2、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、OSO2RIV、CN、NO2、OCF3、CF3及CH2CF3，其中RIV为C1-4烷基或C3-6环烷基；G为共价键或C-R6，其中R6为H、OH或O(形成羰基部分)；R7为H、OH或O-C1-4烷基；R8为H或C1-4烷基；或R7和R8结合形成羰基部分；-A-B-部分为CH2CH2、共价键、-CH＝CH-或-C≡C-；并且X选自结构如下的亚式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和(Ie)， 其中在亚式(Ia)中W选自R1、SO2R1、C(O)R1、SO2NR1R1’、C(O)NR1R1’、C(O)OR1SO3R1’，其中R1和R1’独立选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、杂环烷基芳基和芳基C1-4烷基；或R1和R1’结合形成3-7元任选被取代的杂环；其中任何取代基选自CN、芳基、CO2R、CO2NHR、OH、OR、NH2、卤代、CF3、OCF3和NO2；其中R为C1-4烷基或C3-6环烷基；X1选自CN、NO2、Cl、F、Br、I、H、R’、OR’、CF3、OCF3和OSO2R’，其中R’为C1-4烷基或C3-6环烷基；X2、X3和X4独立选自CN、NO2、Cl、F、Br、I、H、R”、OR”、CF3、OCF3和OSO2R”，其中R”为C1-4烷基或卤代烷基；或X1和X2一起形成取代的或未取代的芳基或杂芳环，其中所述杂原子选自N、S和O，并且取代基选自卤代、C1-4烷基、OCF3、CF3、OMe、CN、OSO2R’和NO2；或X3和X4独立为C(O)R1；前提为当卤代烷基中有多个卤代取代基时，卤代为F；前提也为X1或X3为氢；并且R2选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、杂环烷基芳基和芳基-C1-4烷基；在亚式(Ib)中X1”选自CN、NO2、Cl、F、Br、I、H、R、OR、CF3、OCF3和OSO2R，其中R为C1-4烷基或C3-6环烷基；X2”、X3”和X4”独立选自CN、NO2、Cl、F、Br、I、H、R’、OR’、CF3、OCF3和OSO2R’，其中R’为C1-4烷基或卤代烷基；前提为当卤代烷基中有多个卤代取代基时，卤代为F，或X1”和X2”一起形成取代的或未取代的芳基或杂芳基环，其中所述杂原子选自N、S和O并且取代基选自卤代、C1-4烷基、OCF3、CF3、OMe、CN、OSO2-C1-4烷基、OSO2-C3-6环烷基和NO2；或X3”和X4”独立为C(O)R1；前提为X1”或X3”为氢；并且R1”和R2”独立选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、杂环烷基和芳基；或R1”和R2”一起形成3-7元任选被取代的杂环，任选含有另外的选自O、S和N的杂原子，其中任何取代基选自CN、芳基、CO2R”、CO2NHR”、OH、OR”、NH2、卤代、CF3、OCF3和NO2；其中R”为C1-4烷基或C3-6环烷基；在亚式(Ic)中X1”’选自CN、NO2、Cl、F、Br、I、H、R、OR、CF3、OCF3和OSO2R，其中R为C1-4烷基或C3-6环烷基；X2”’、X3”’和X4”’独立选自CN、NO2、Cl本文档来自技高网...

【技术保护点】
按照式（Ⅰ）的化合物＊＊＊ 式（Ⅰ）其中：Ｙ↓［１］为共价键及多至４个碳原子、未取代或被Ｃ↓［１－４］烷基取代的亚烷基或亚链烯基；Ｙ↓［２］为未取代或被Ｃ↓［１－４］烷基或ＣＦ↓［３］取代的亚甲基；Ｚ选自：共价键、Ｏ、Ｓ 、ＮＨ、Ｎ－Ｃ↓［１－４］烷基、Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｏ、ＮＲ′″Ｃ＝Ｏ及Ｃ＝ＯＮＲ′″，其中Ｒ′″为Ｃ↓［１－４］烷基并且ｎ为１－３的整数；Ｒ↓［３］及Ｒ↓［４］独立为甲基或乙基，或结合形成环丙基；Ｒ ↓［５］为苯基或萘基，未取代或可被选自下列的一个或多个基团取代：ＯＨ、Ｃ↓［１－４］烷基ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］、卤代Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［３－６］环烷基、ＯＳＯ↓［２］Ｒ↑［Ⅳ］、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＯＣＦ↓［３］、ＣＦ↓［３］及ＣＨ↓［２］ＣＦ↓［３］，其中Ｒ↑［Ⅳ］为Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［３－６］环烷基；Ｇ为共价键或Ｃ－Ｒ↓［６］，其中Ｒ↓［６］为Ｈ、ＯＨ或Ｏ（形成羰基部分）；Ｒ↓［７］为Ｈ、ＯＨ或Ｏ－Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ ↓［８］为Ｈ或Ｃ↓［１－４］烷基；或Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］结合形成羰基部分；－Ａ－Ｂ－部分为ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］、共价键、－ＣＨ＝ＣＨ－或－Ｃ≡Ｃ－；并且Ｘ选自结构如下的亚式（Ⅰａ）、（Ⅰｂ）、（Ⅰｃ）、（Ⅰｄ）和（Ⅰｅ）， ＊＊＊其中在亚式（Ⅰａ）中：Ｗ选自：Ｒ↓［１］、ＳＯ↓［２］Ｒ↓［１］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［１］Ｒ↓［１］’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［１］Ｒ↓［１］’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［１］ＳＯ↓［３］Ｒ↓［１］’，其中Ｒ↓［１］和Ｒ ↓［１］’独立选自：氢、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［２－５］链烯基、Ｃ↓［２－５］炔基、杂环烷基芳基和芳基Ｃ↓［１－４］烷基；或Ｒ↓［１］和Ｒ↓［１］’结合形成３－７元任选被取代的杂环；其中任何取代基选自：ＣＮ、芳基、ＣＯ↓［２］Ｒ、ＣＯ↓［２］ＮＨＲ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ↓［２］、卤代、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］和ＮＯ↓［２］；其中Ｒ为Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［３－６］环烷基；Ｘ↓［１］选自：ＣＮ、ＮＯ↓［２］、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、Ｒ’、ＯＲ’、Ｃ Ｆ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］和ＯＳＯ↓［２］Ｒ’，其中Ｒ’为Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［３－６］环烷基；Ｘ↓［２］、Ｘ↓［３］和Ｘ...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：RM巴莫雷，PK巴哈纳加，WM布濑恩，JL布尔格斯，JF卡拉汉，RR卡沃，EG德玛，MA拉高，TT古延，D希恩，RL史密斯，LS索撤尔，BC范瓦格恩恩，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，NPS药物有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]