雷帕霉素二醛化合物制造技术

本发明专利技术提供了非免疫抑制性雷帕霉素二醛化合物，它们可作为神经营养剂用于治疗实体瘤和血管病。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可作为神经营养剂用于治疗实体瘤和高增生性血管病的非免疫抑制性雷帕霉素二醛化合物、其制备方法和含有其的药物组合物。雷帕霉素是一种由吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)产生的大环三烯抗生素，已发现其具有体外和体内抗真菌活性，特别是抗白色念珠菌的活性。此外，单独的雷帕霉素(美国专利4,885,171)或与溶血链球菌(美国专利4,401,653)组合的雷帕霉素也显示出抗肿瘤活性。雷帕霉素的免疫抑制作用已在FASEB 3，3411(1989)中公开。其他大环分子Cyclosporin A和FK-506也显示出可有效用作免疫抑制剂，并由此可用于预防移植排斥。R.Martel等人公开了雷帕霉素可有效用于实验性过敏脑脊髓炎模型，这是一种多发性硬化的模型；用于佐剂关节炎模型，这是一种类风湿性关节炎的模型；并有效地抑制IgE样抗体的形成。FK-506和一些合成的FKBP-12结合性配体显示出具有神经保护性和神经再生性。雷帕霉素也可用于预防或治疗全身性红斑狼疮，肺部炎症，胰岛素依赖型糖尿病，皮肤病，比如牛皮癣，肠病，继血管损伤之后的平滑肌细胞增生和内膜肥厚，成人T细胞白血病/淋巴瘤，眼部炎症，恶性癌症，心脏炎性疾病，贫血和增长性轴突赘疣。一种雷帕霉素酯，即与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸形成的雷帕霉素42-酯，亦称CCI-779，已被揭示在体内动物肿瘤模型和I期临床试验中具有针对多种肿瘤细胞系的抗肿瘤活性。。
技术实现思路
本专利技术提供如此处所述的非免疫抑制性雷帕霉素二醛化合物以及其使用方法。如此处定义，术语＂雷帕霉素二醛化合物＂意指一类包含基本雷帕霉素核的神经营养性化合物(如下所示)。这些化合物缺乏与完整雷帕霉素核相关联的免疫抑制性。本专利技术的雷帕霉素二醛化合物包括可能经化学或生物改性为雷帕霉素二醛核衍生物而同时仍保持神经营养性的化合物。因此，术语＂雷帕霉素二醛化合物＂包括雷帕霉素的酯、醚、肟、腙和羟胺，以及其中雷帕霉素二醛核上官能团已例如通过还原或氧化而被改性的雷帕霉素二醛化合物。术语＂雷帕霉素二醛化合物＂也包括雷帕霉素二醛化合物的可药用盐，其中所述的雷帕霉素二醛化合物因包含酸性结构部分或碱性结构部分而能够形成上述盐。 雷帕霉素二醛优选的是由雷帕霉素二醛核42-和/或31-位羟基形成的雷帕霉素二醛的酯和醚，由27-位羟基(继27-酮化学还原之后)形成的雷帕霉素二醛的酯和醚，以及由雷帕霉素二醛核42-位酮(继42-羟基氧化之后)和27-酮形成的肟、腙和羟胺。优选的用作相应雷帕霉素二醛化合物起始材料的雷帕霉素42-和/或31-酯和醚公开在如下专利中，全部这些文献特此通过引述并入本文雷帕霉素的烷基酯(美国专利4,316,885)；氨烷基酯(美国专利4,650,803)；氟化酯(美国专利5,100,883)；酰胺酯(美国专利5,118,677)；氨基甲酸酯(美国专利5,118,678)；甲硅烷基醚(美国专利5,120,842)；氨基酯(美国专利5,130,307)；缩醛(美国专利5,51,413)；氨基二酯(美国专利5,162,333)；磺酸酯和硫酸酯(美国专利5,177,203)；酯(美国专利5,221,670)；烷氧基酯(美国专利5,233,036)；O-芳基、-烷基、-链烯基和-炔基醚(美国专利5,258,389)；碳酸酯(美国专利5,260,300)；芳基羰基和烷氧羰基氨基甲酸酯(美国专利5,262,423)；氨基甲酸酯(美国专利5,302,584)；羟基酯(美国专利5,362,718)；受阻酯(美国专利5,385,908)；杂环酯(美国专利5,385,909)；偕二取代酯(美国专利5,385,910)；氨基链烷酸酯(美国专利5,389,639)；磷酰基氨基甲酸酯(美国专利5,391,730)；氨基甲酸酯(美国专利5,411,967)；氨基甲酸酯(美国专利5,434,260)；脒基氨基甲酸酯(美国专利5,463,048)；氨基甲酸酯(美国专利5,480,988)；氨基甲酸酯(美国专利5,480,989)；氨基甲酸酯(美国专利5,489,680)；受阻N-氧化物酯(美国专利5,491,231)；生物素酯(美国专利5,504,091)；O-烷基醚(美国专利5,665,772)；和PEG酯(美国专利5,780,462)。这些酯和醚的制备方法在上列专利中公开。可以使用这些专利中所述的方法，从雷帕霉素起始，继之以本文所述开环反应，完成相应的雷帕霉素二醛酯和醚的制备。一种改进的雷帕霉素42-酯和醚合成方法在美国专利6,277,539中公开，该文献特此通过引述并入本文。相应地，雷帕霉素二醛化合物的例子包括式(II)所示雷帕霉素二醛以及42-和/或31-酯和醚化合物 其中，RA和RB各自选自氢和如上述任一美国/欧洲专利公开的酯或醚形成基团(例如，酰基和任选取代的烷基)。优选的用作相应雷帕霉素二醛化合物起始材料的雷帕霉素27-酯和醚公开在美国专利5,256,790中，该文献特此通过引述并入本文。这些酯和醚的制备方法在上列专利中公开。可以使用这些专利中所述的方法，从雷帕霉素起始，继之以本文所述开环反应，完成相应的雷帕霉素二醛酯和醚的制备。相应地，雷帕霉素二醛27-酯和醚化合物的例子包括式(III)所示化合物 其中RC是氢或如美国专利5,256,790中公开的酯或醚形成基团。优选的雷帕霉素肟、腙和羟胺公开在美国专利5,373,014、5,378,836、5,023,263、5,023,264和5,563,145中，这些文献特此通过引述并入本文。这些用作相应雷帕霉素二醛化合物起始材料的肟、腙和羟胺的制备方法在上列专利中公开。可以使用这些专利中所述的方法，从雷帕霉素起始，继之以本文所述开环反应，完成相应的雷帕霉素二醛肟、腙和羟胺的制备。特别优选的雷帕霉素二醛化合物包括雷帕霉素二醛，与3-羟基2-(羟甲基)-2-甲基丙酸形成的雷帕霉素二醛42-酯，和42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素二醛。适用时，若所述雷帕霉素化合物包含适宜的碱性结构部分，可药用盐可以由有机和无机酸如乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸以及同样已知可接受的助剂形成。若所述雷帕霉素化合物包含适宜的酸性结构部分，盐也可由有机和无机碱形成，如碱金属盐(例如，钠、锂或钾)，碱土金属盐，铵盐，含1-6个碳原子的烷基铵盐或在各烷基中含1-6个碳原子的二烷基铵盐，以及在各烷基中含1-6个碳原子的三烷基铵盐。如根据本专利技术使用，有关提供本专利技术范围内化合物或物质的术语＂提供＂意指将这一化合物或物质直接给药，或以将会在机体内形成有效量的这一化合物或物质的前药、衍生物或类似物给药。本专利技术的化合物可以由一种雷帕霉素利用可商购起始材料制得，或者由可按照文献方法制备的起始材料制得。所需的雷帕霉素二醛化合物可以经如下方式制备在对反应进程进行监测的情况下，用氧化剂如OsO4/高碘酸钠或臭氧处理所述雷帕霉素化合物，直至形成所需的产品。相应地，本专利技术提供一种如本文所述制备雷帕霉素二醛化合物的方法，包括如下步骤之一a)在非本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，为雷帕霉素二醛化合物或其可药用盐。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：T朱，MB法齐，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]