【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、暴露于毒性损害而引起的病理变化会造成严重的临床状况，目前尚无有效的治疗方法。因此，毒性损害引起的问题代表着尚未满足的重大医疗需求。许多不同的组织都会受到损伤，其影响可能是快速发生的，也可能是延迟发生的，或者两者的组合，如果不加以治疗，组织可能会最终恢复，也可能不会恢复。
2、尤其成问题的是那些在自然界中不存在、需要某种工业过程才能产生的毒性损害。此类毒性损害有多种不同类型(例如，工业化学物质、化疗剂、战争毒性剂)。最常见的接触涉及化学工业发展之前并不存在的非生物化学物质。尽管化学工业的历史可以追溯到几千年前，但化学物质的大规模生产直到19世纪才开始发展。化学工业伴随18世纪末的工业革命而兴起，并在19世纪随着利用煤焦油生产合成染料成为可能而开始加速发展。化学工业在20世纪上半叶开始了爆炸式增长，此后一直处于加速增长状态。
3、化学工业的发展是导致人们暴露于越来越多进化史上从未存在过的化学物质的因素之一，这对于理解本专利技术的新颖性具有概念上的重要意义。这些化学物质不是进化历史的一部分，这一事实意味着生物保护策略没有进化选择。这与创伤性损伤(诸如钝力或锐器伤害)或生物创伤(诸如心肌梗塞或其他缺血性损伤)或甚至暴露于通过自然生物过程产生或自然界中已经存在的有毒化学物质的情况非常不同。
4、人已经制造了数千万种不同的化学物质，其中绝大多数是在过去几十年内产生的。据估计，每隔几秒钟就会分离或合成一种新物质，最近的一年就合成了1000万种新化合物。人造化学物质有多种目的，并非所有化学物质
5、例如，杀虫剂、杀鸟剂和除草剂等化学物质是专门为了对各种生物产生毒性作用而开发的。因此，这些化学物质也会对人体有害，这并不奇怪。其他化学物质，例如涉及工业过程的化学物质或为实现化学反应或生成不同种类的材料而开发的化学物质，可能会意外产生毒性。其他毒性损害诸如辐射可被开发用于通过杀死病原体来消毒、用于癌症治疗或用于军事用途，并且具有故意产生毒性的能力。暴露于辐射也可能意外产生毒性，例如意外接触辐射的情况。
6、也许最引人注目的造成组织损伤的化学物质是那些用于杀死癌细胞的化学物质，这些化学物质每年被有意地应用于数百万人。这些化学物质是专门为了杀死哺乳动物细胞而生产的。尽管期望的目标是选择性地靶向癌细胞，但这种选择性很少存在，并且许多正常细胞会受到大多数化疗剂的损害。即使是那些试图增强对癌细胞的免疫攻击的新药也是如此，但也发现它们表现出意想不到的毒性。此类化学物质的其他实例包括为农业目的而开发的药剂，诸如杀虫剂和杀虫剂，或为军事目的而开发的药剂(诸如神经毒气和其他失能剂)。
7、就用于治疗癌症的特定类别的药剂而言，暴露于有毒化学物质的具有临床重要意义的副作用的实例(其中之一)是化疗诱导的周围神经病变(cipn)。据估计，美国每年接受化疗的650,000名患者中，有30％-70％会出现cipn症状，包括手脚麻木和刺痛、灼痛、肌肉无力和协调能力丧失。cipn是导致不合规、生活质量下降和癌症存活率降低的主要原因。与未出现症状的患者相比，出现症状的cipn患者的总体治疗费用也增加了20,000美元，而且也更有可能出现癌症复发。
8、cipn最深入研究的癌症之一是乳腺癌，2018年乳腺癌是全球女性中最常见的癌症，占所有癌症的四分之一以上。在乳腺癌的各个亚型中，激素抗性肿瘤的预后最差。手术切除肿瘤和受影响的淋巴结对于早期疾病是有效的，但耐药性肿瘤的主要治疗是新辅助化疗。用于此患者组的优选化疗剂之一是紫杉烷类，其中最常见的是紫杉醇(ptx，最常用的形式是)。ptx是治疗激素抗性转移性乳腺癌的有效的药剂。问题在于ptx经常诱导cipn和其他对正常组织的毒性副作用(例如肾毒性和对中枢神经系统的损伤)。目前，还没有确定的治疗方法可用于cipn患者，以防止cipn的发展而不阻断化疗剂本身的作用，或者已经发展cipn后成功治疗(其中治疗可以代表逆转由损伤、预防或修复损伤或这些特征的任何组合引起的症状的治疗)。临床前研究正在研究多种化合物通过阻断离子通道、靶向炎症细胞因子和对抗氧化应激来预防或治疗cipn，但结果并不令人鼓舞。
9、除了周围神经之外，还有多种其他组织因癌症治疗所采用的疗法而受到损伤。例如，化疗剂和辐射可损伤心脏、肺、中枢神经系统、肠道、毛囊、皮肤、免疫系统、口腔细胞、生殖系统细胞、骨髓中常见的造血细胞以及其他多种组织。
10、目前尚未满足的医疗需求是，对于暴露于毒性损害(例如化疗、辐射和/或有毒化学物质)而引起的任何组织损伤，没有有效的治疗方法。这些毒性损害可造成多种不同类型的损伤，现有的治疗方法通常在应用上受到限制。例如，暴露于有毒金属(如甲基汞、铅等)的螯合疗法对治疗化疗诱导的损伤无效。
11、癌症治疗引起的组织损伤所代表的医疗需求是一种尚未满足的关键医疗需求。在许多情况下，患者面临着艰难的选择，是接受治疗可能引发的毒性反应，还是让癌症不受控制地生长，从而对患者造成损伤。经常发生的情况是，用增加剂量的化疗剂、辐射或两者并用来治疗患者，直到毒性达到不能再忍受的水平。这些被称为剂量限制性毒性，因为它们代表了抗癌治疗的侵袭性无法再增加的点，因为杀死癌细胞所需的化疗或辐射剂量会对正常组织造成不可接受的损伤水平和不可接受的身体症状。这可能需要减少癌症治疗的剂量，或完全停止治疗，从而限制其疗效。能够预防用于治疗癌症的化学物质引起的毒性为癌症护理带来了巨大的益处，但目前提供这种益处的能力不足以满足医疗需求。
12、由暴露于环境中的有毒化学物质而引起的组织损伤所代表的医疗需求是另一个尚未满足的关键医疗需求。例如，当个人暴露于用于各种工业目的(如制造业或农业)的单独化学物质时，就可能造成损伤。其他暴露的实例可包括水源污染，例如由于化学物质泄漏或水力压裂，或环境中的其他暴露方式。例如，燃烧坑附近产生的毒性损害可引起多种组织损伤。其他实例可包括暴露于用于癌症治疗以外的治疗目的的化学物质的副作用，例如暴露于氟喹诺酮类抗生素的副作用。在这些以及许多其他类似类型的暴露中，个体可能因暴露于多种不同类型的人为来源的毒性损害而表现出多种类型的症状。能够预防、逆转、改善或以其他方式治疗此类毒性损害所引起的毒性将为医疗护理带来巨大益处，但目前提供此类益处的能力不足以满足医疗需求。
13、有许多挑战干扰了对暴露于毒性损害的影响的治疗的开发。其中一个特别具有挑战性的问题是何时开始治疗。是否需要在暴露后的短时间内启动？如果是这样，这可能适用于已知暴露时间但没有提供治疗已经存在的损伤的机会的情况。在实践中，治疗现有损伤的目标非常重要。在治疗已发现的损伤时，另一个重要的挑战是，治疗是否能够提供依赖于药物持续可用性的症状缓解，或者是否实际上能够提供并促进持久的恢复，从而能够在停止治疗后维持益处。所有这些目标，即能够在损伤和/或症状明显后开始治疗、提供症状缓解和促进持久康复，都是重要的。然而，开发能够带来持久恢复益处并可以在副作用出现后开本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种预防、缓解或治疗有需要的受试者中由毒性损害引起的组织损伤或组织功能障碍的方法，
2.一种减少或逆转有需要的受试者的组织损伤、氧化损伤、瘢痕形成或其任何组合的方法，
3.一种恢复、改善或增强有需要的受试者的至少一部分组织功能的方法，
4.如权利要求3所述的方法，其中所述组织功能是运动功能、感觉功能、认知功能、视觉功能、听觉功能、肾功能、造血系统功能、正常皮肤功能、唾液腺功能、肝功能、胆囊功能、胃肠道(GI)功能、性功能或其任何组合。
5.一种恢复、改善或增强有需要的受试者的髓鞘形成的方法，
6.一种预防、缓解或治疗有需要的受试者中由毒性损害引起的线粒体损伤或线粒体功能障碍的方法，
7.一种在预防、缓解或治疗有需要的受试者中由毒性损害引起的轴突损伤或轴突功能障碍的方法，
8.一种预防、缓解或治疗有需要的受试者中由毒性损害引起的至少一种步态异常的方法，
9.一种在有需要的受试者中增强组织再生、细胞存活或其组合的方法，
10.如权利要求9所述的方法，其中所述组织是肾脏组织、
11.一种预防、缓解或治疗有需要的受试者中化疗诱导的周围神经病变(CIPN)的方法，
12.如权利要求11所述的方法，其中所述化疗诱导的周围神经病变(CIPN)是紫杉烷剂引起的CIPN(P-CIPN)、顺铂治疗引起的CIPN(CisIPN)、抗癌剂引起的CIPN、铂基抗肿瘤剂引起的CIPN、长春花生物碱剂引起的CIPN、埃博霉素剂引起的CIPN、蛋白酶体抑制剂引起的CIPN、免疫调节药物引起的CIPN或其任何组合。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述至少一种钾通道阻滞剂包括4-氨基吡啶、4-氨基吡啶的衍生物或其组合。
14.如权利要求13所述的方法，其中4-氨基吡啶的衍生物是具有式(I)结构的化合物
15.如权利要求1、2或14中任一项所述的方法，其中所述组织损伤是肾脏组织损伤、肝脏组织损伤、心脏组织损伤、肺组织损伤、脑组织损伤、中枢神经系统损伤、周围神经组织损伤、周围神经病变、肾病变、化疗引起的周围神经病变(CIPN)、辐射诱导的周围神经病变(RIPN)、化疗诱导的肾毒性(CINT)、化疗诱导的中性粒细胞减少症、辐射诱导的中性粒细胞减少症、胃肠道组织损伤、肠组织损伤、视觉系统组织损伤、听觉系统组织损伤、皮肤组织损伤、膀胱组织损伤、生殖系统组织损伤、造血系统组织损伤或其任何组合。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述化疗诱导的周围神经病变(CIPN)是紫杉烷剂引起的CIPN(P-CIPN)、顺铂治疗引起的CIPN(CisIPN)、抗癌剂引起的CIPN、铂基抗肿瘤剂引起的CIPN、长春花生物碱剂引起的CIPN、埃博霉素剂引起的CIPN、蛋白酶体抑制剂引起的CIPN、免疫调节药物引起的CIPN或其任何组合。
17.如权利要求1、2或14中任一项所述的方法，其中所述组织损伤是多组织损伤、多器官组织损伤或其任何组合。
18.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述毒性损害是急性毒性损害、慢性毒性损害或其任何组合。
19.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述毒性损害包括暴露于沿电磁波谱的损伤水平的辐射。
20.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述毒性损害是非生物物质、非天然存在的化合物、毒素、用于治疗癌症的药剂、化疗剂、生物响应调节剂、辐射或其任何组合。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述化疗剂包括铂基抗肿瘤剂、长春花生物碱剂、埃博霉素剂、紫杉烷剂、蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物或其任何组合。
22.如权利要求20所述的方法，其中所述毒性损害包括至少一种环境毒物。
23.如权利要求20所述的方法，其中所述辐射包括来自辐射性癌症治疗的辐射、来自核能事故的辐射、来自核废料暴露的辐射、来自在军事应用中使用辐射性物质的辐射或其任何组合。
24.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述毒性损害至少包括第一种毒性损害和第二种毒性损害，
25.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中在所述毒性损害之前向所述受试者施用所述治疗有效量的药物组合物。
26.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中在所述毒性损害时向所述受试者施用所述治疗有...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种预防、缓解或治疗有需要的受试者中由毒性损害引起的组织损伤或组织功能障碍的方法，
2.一种减少或逆转有需要的受试者的组织损伤、氧化损伤、瘢痕形成或其任何组合的方法，
3.一种恢复、改善或增强有需要的受试者的至少一部分组织功能的方法，
4.如权利要求3所述的方法，其中所述组织功能是运动功能、感觉功能、认知功能、视觉功能、听觉功能、肾功能、造血系统功能、正常皮肤功能、唾液腺功能、肝功能、胆囊功能、胃肠道(gi)功能、性功能或其任何组合。
5.一种恢复、改善或增强有需要的受试者的髓鞘形成的方法，
6.一种预防、缓解或治疗有需要的受试者中由毒性损害引起的线粒体损伤或线粒体功能障碍的方法，
7.一种在预防、缓解或治疗有需要的受试者中由毒性损害引起的轴突损伤或轴突功能障碍的方法，
8.一种预防、缓解或治疗有需要的受试者中由毒性损害引起的至少一种步态异常的方法，
9.一种在有需要的受试者中增强组织再生、细胞存活或其组合的方法，
10.如权利要求9所述的方法，其中所述组织是肾脏组织、肝脏组织、心脏组织、肺组织、脑组织、中枢神经系统组织、周围神经组织、胃肠道组织、肠组织、视觉系统组织、听觉系统组织、皮肤组织、膀胱组织、生殖系统组织、造血系统组织、肌肉骨骼组织或其任何组合。
11.一种预防、缓解或治疗有需要的受试者中化疗诱导的周围神经病变(cipn)的方法，
12.如权利要求11所述的方法，其中所述化疗诱导的周围神经病变(cipn)是紫杉烷剂引起的cipn(p-cipn)、顺铂治疗引起的cipn(cisipn)、抗癌剂引起的cipn、铂基抗肿瘤剂引起的cipn、长春花生物碱剂引起的cipn、埃博霉素剂引起的cipn、蛋白酶体抑制剂引起的cipn、免疫调节药物引起的cipn或其任何组合。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述至少一种钾通道阻滞剂包括4-氨基吡啶、4-氨基吡啶的衍生物或其组合。
14.如权利要求13所述的方法，其中4-氨基吡啶的衍生物是具有式(i)结构的化合物
15.如权利要求1、2或14中任一项所述的方法，其中所述组织损伤是肾脏组织损伤、肝脏组织损伤、心脏组织损伤、肺组织损伤、脑组织损伤、中枢神经系统损伤、周围神经组织损伤、周围神经病变、肾病变、化疗引起的周围神经病变(cipn)、辐射诱导的周围神经病变(ripn)、化疗诱导的肾毒性(cint)、化疗诱导的中性粒细胞减少症、辐射诱导的中性粒细胞减少症、胃肠道组织损伤、肠组织损伤、视觉系统组织损伤、听觉系统组织损伤、皮肤组织损伤、膀胱组织损伤、生殖系统组织损伤、造血系统组织损伤或其任何组合。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述化疗诱导的周围神经病变(cipn)是紫杉烷剂引起的cipn(p-cipn)、顺铂治疗引起的cipn(cisipn)、抗癌剂引起的cipn、铂基抗肿瘤剂引起的cipn、长春花生物碱剂引起的cipn、埃博霉素剂引起的cipn、蛋白酶体抑制剂引起的cipn、免疫调节药物引起的cipn或其任何组合。
17.如权利要求1、2或14中任一项所述的方法，其中所述组织损伤是多组织损伤、多器官组织损伤或其任何组合。
18.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述毒性损害是急性毒性损害、慢性毒性损害或其任何组合。
19.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述毒性损害包括暴露...
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