【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药合成相关，具体为一种达比加群酯中间体化合物的制备方法。
技术介绍
1、达比加群酯，化学名称为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，化学式为c34h41n7o5，是临床上最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂(dtis)，是德国勃林格殷格翰公司开发的凝血酶抑制剂达比加群酯胶囊(商品名为pradaxa)于2008年4月首先在德国和英国上市，2010年10月19日又获得fda批准，用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。其化学结构如下：用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞，其化学结构式如下所示：
2、
3、目前关于达比加群酯的制备已报道的几种合成方法，如下：
4、1 .勃林格殷格翰公司在专利wo9837075中，首次公开了达比加群酯的合成路线，其合成方法如下：
5、
6、其合成方法如下：
7、
8、3 .勃林格殷格翰公司在专利wo2011061080a中公开了一条新的合成路线，其合成方法如下：
9、上述路线中均含有咪唑成环步骤，1、2路线通过羧酸与邻二胺缩合反应
10、的方法合成咪唑环收率较低，且该步骤通常需要使用缩合剂，缩合剂价格昂
11、贵不利于降低成本，同时反应温度较高，反应时间较长，且使用缩合剂成环
12、后的中间体收率较低又会引入大量杂质，导致中间体
13、比加群酯的纯度也很低，提纯不易影响最终的产物收率。路线3是对路线1、
14、2的优化和改进，但是该路线需要用到环合试剂，一般使用的环合试剂为氯乙
15、酸、氯乙酰氯、氯乙酸酐或氯代原乙酸酯。使用氯乙酸时反应收率仅有30%；
16、使用氯乙酰氯环合时容易产生二乙酰化杂质，收率较低只有71％；氯乙酸酐
17、价格昂贵， 在较大程度上增加了生产成本；而氯代原乙酸酯需要自制，导致
18、整个合成过程复杂，增加了工艺成本，并且环合反应所需时间较长。
技术实现思路
1、针对上述不足，本专利技术旨在提供一种达比加群酯中间体化合物的制备方法，通过新的合成工艺代替原有的成环工艺，避免环合收率过低以及废弃物产生较多，产物分离困难的技术问题，本专利技术的技术方案如下所示：一种达比加群酯中间体化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
2、
3、第一步，取化合物ⅰ溶于有机溶剂中，加入脱水剂，加入化合物ⅱ，加
4、入碱试剂，-20℃下反应4～6h，反应结束后，分离产物，得到化合物ⅲ；
5、第二步，取反应物ⅲ溶于有机溶剂中，加入催化剂，加入化合物ⅳ，100～120℃下加热反应，反应结束后，分离产物，得到目标产物化合物ⅴ。
6、进一步的，所述第一步反应中有机溶剂为四氢呋喃。
7、进一步的，所述第一步反应中脱水剂为二氯亚砜，所述二氯亚砜的用量为化合物ⅰ的1.5～2eq。
8、进一步的，所述第一步反应中碱试剂为吡啶，所述吡啶用量为化合物ⅰ的1～2eq。
9、进一步的，所述第一步反应中化合物ⅰ与化合物ⅱ的物质的量之比为1:1.0～1.1。
10、进一步的，所述第二步反应中有机溶剂为dmso、dmf。
11、进一步的，所述第二步反应中催化剂为醋酸钠。
12、进一步的，所述第二步反应中催化剂用量为化合物ⅲ的10～20wt%。
13、进一步的，所述第二步反应中化合物ⅲ与化合物ⅳ的摩尔比为1:1。
14、进一步的，所述第二步反应中加热温度为100～120℃。
15、本专利技术的有益效果是：本专利技术的有益效果是：1.本专利技术的反应路线不需要环合反应，收率高，反应选择性好，可以高收率，高纯度的得到关键中间体化合物ⅴ，有效提高反应的收率，节约生产成本；2.同时，本专利技术工艺步骤少，可以简化合成工艺，减少反应步骤，使其更加适应于大规模工业化生产的需求；3.本专利技术的反应原料易得，反应产物分离简单，副产物少，也可以有效的提高化合物ⅰ以及最终产物化合物ⅱ的纯度。
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1.一种达比加群酯中间体化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体化合物的制备方法，其特征在于：所述第一步反应中有机溶剂为四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体化合物的制备方法，其特征在于：所述第一步反应中脱水剂为二氯亚砜，所述二氯亚砜的用量为化合物Ⅰ的1.5～2eq。
4.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体化合物的制备方法，其特征在于：所述第一步反应中碱试剂为吡啶，所述吡啶用量为化合物Ⅰ的1～2eq。
5.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体化合物的制备方法，其特征在于：所述第一步反应中化合物Ⅰ与化合物Ⅱ的物质的量之比为1:1.0～1.1。
6.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体化合物的制备方法，其特征在于：所述第二步反应中有机溶剂为二氯甲烷（DCM）或四氢呋喃（THF）。
7.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体化合物的制备方法，其特征在于：所述第二步反应中催化剂为醋酸钠。
8.根据权利要求1所述的一种达比加群
9.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体化合物的制备方法，其特征在于：所述第二步反应中化合物Ⅲ与化合物Ⅳ的摩尔比为1:1。
10.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体化合物的制备方法，其特征在于：所述第二步反应中加热温度为100～120℃。
...【技术特征摘要】
1.一种达比加群酯中间体化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体化合物的制备方法，其特征在于：所述第一步反应中有机溶剂为四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体化合物的制备方法，其特征在于：所述第一步反应中脱水剂为二氯亚砜，所述二氯亚砜的用量为化合物ⅰ的1.5～2eq。
4.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体化合物的制备方法，其特征在于：所述第一步反应中碱试剂为吡啶，所述吡啶用量为化合物ⅰ的1～2eq。
5.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体化合物的制备方法，其特征在于：所述第一步反应中化合物ⅰ与化合物ⅱ的物质的量之比为1:1.0～1.1。
【专利技术属性】
技术研发人员：文双，万新强，曲大辉，尹强，朱飞，胡传宝，
申请(专利权)人：江苏阿尔法药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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