快速解离性多巴胺2受体拮抗剂制造技术

本发明专利技术涉及作为快速解离性多巴胺２受体拮抗剂的４－芳基－６－哌嗪－１－基－３－取代哒嗪、这些化合物的制备方法、包含这些化合物做为活性成分的药物组合物。所述化合物因其表现出抗精神病效果而无运动原副作用而用作治疗或预防中枢神经系统障碍例如精神分裂症的药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式(I)化合物及其立体异构体形式，其中 R1是氯、三氟甲基或氰基； R2是苯基；被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基分别独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、全氟C1-4烷基、全氟C1-4烷氧基、二C1-4烷基氨基、羟基和被1、2或3个分别独立地选自卤素、C1-4烷基和全氟C1-4烷基的取代基取代的苯基；噻吩基；被1或2个分别独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代的噻吩基；萘基；吡啶基；吡咯基；苯并噻唑基；吲哚基；喹啉基；C3-8环烷基；或C5-7环烯基； R3是氢、C1-4烷基或卤素； R4和R5分别独立地为氢或C1-4烷基，或者R4和R5一起形成C1-4烷二基； n是1或2；且 R6是氢、C1-4烷基、羟基C2-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或在苯基上被1、2或3个取代基取代的苯基甲基，所述取代基分别独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、全氟C1-4烷基、全氟C1-4烷氧基和二C1-4烷基氨基；或者R5和R6一起形成C2-5烷二基； 及其可药用盐或溶剂化物。 例如，本专利技术涉及式(I)化合物及其立体异构体形式，其中 R1是三氟甲基或氰基； R2是苯基；被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基分别独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、全氟C1-4烷基、二C1-4烷基氨基、羟基和被1、2或3个分别独立地选自卤素、C1-4烷基和全氟C1-4烷基的取代基取代的苯基；噻吩基；被1或2个分别独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代的噻吩基；萘基；吡啶基；吡咯基；苯并噻唑基；吲哚基；喹啉基；C3-8环烷基；或C5-7环烯基； R3是氢； R4和R5分别独立地为氢或C1-4烷基； n是1； R6是氢、甲基、乙基、环丙基或在苯基上被1、2或3个取代基取代的苯基甲基，所述取代基分别独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、全氟C1-4烷基和二C1-4烷基氨基；或者R5和R6一起形成C2-5烷二基； 或其可药用盐或溶剂化物。 制得特别关注的是式(I)化合物及其立体异构体形式，其中 R1是三氟甲基； R2是苯基；被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基分别独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、全氟C1-4烷基、二C1-4烷基氨基、羟基和被1、2或3个分别独立地选自卤素、C1-4烷基和全氟C1-4烷基的取代基取代的苯基；噻吩基；被1或2个分别独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代的噻吩基；萘基；吡啶基；吡咯基；苯并噻唑基；吲哚基；喹啉基；C3-8环烷基；或C5-7环烯基； R3是氢； R4和R5分别独立地为氢或甲基； n是1； R6是氢、乙基或(3，5-二氟苯基)甲基；或者 R5和R6一起形成1，3-丙烷二基； 或其可药用盐或溶剂化物。 在式(I)化合物及其立体异构体形式当中，最值得关注的是例如 4-苯基-6-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-哒嗪(E1)， 6-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-苯基-3-三氟甲基-哒嗪(E2)， 6--4-苯基-3-三氟甲基-哒嗪(E3)， 6-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-4-苯基-3-三氟甲基-哒嗪(E4)， 2-(5-苯基-6-三氟甲基)-哒嗪-3-基]-八氢-吡咯并吡嗪(E5)， 4-(4-氟苯基)-6-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-哒嗪(E6)， 6-哌嗪-1-基-4-噻吩-3-基-3-三氟甲基-哒嗪(E7)， 6-哌嗪-1-基-4-邻甲基苯基-3-三氟甲基-哒嗪(E8)， 4-(4’-氟联苯-4-基)-6-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-哒嗪(E9)和 4-苯基-6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-甲腈(E10) 及其可药用盐和溶剂化物。 在本申请中，当单独使用以及当在组合使用例如“C1-4烷氧基”、“全氟C1-4烷基”、“二C1-4烷基氨基”中使用时，术语“C1-4烷基”包括例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基；术语“全氟C1-4烷基”包括例如三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基和九氟丁基；C3-8环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基；C5-7环烯基包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。术语卤素包括氟、氯、溴和碘。 可药用盐被定义为包括式(I)化合物能形成的具有治疗学活性的无毒酸加成盐形式。所述盐可以通过将碱形式的式(I)化合物用适当酸处理而获得，所述适当酸是例如无机酸如氢卤酸，特别是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸；有机酸，例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、扁桃酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸和扁桃酸。 溶剂化物是指式(I)化合物可形成的水合物或醇化物。 本说明书上文所使用的术语“立体化学异构体形式”定义为式(I)所可具有的所有可能的异构体形式。除非另外提出或指明，化合物的化学名称指所有可能的立体化学异构体形式的混合物，所述混合物包含所有基本分子结构的非对映体和对映体。更尤其是，立体构成中心可具有R-或S-构型；二价环状(部分)饱和基团上的取代基可具有顺式-或者反式-构型。包括双键的化合物可在该双键上具有E-或Z-立体化学。式(I)化合物的立体化学异构体形式包括在本专利技术范围内。 如下文所述方法制备的式(I)化合物可以以对映体之外消旋混合物形式合成，再依据本领域已知的拆分方法彼此分离。式(I)之外消旋化合物可通过用适当手性酸处理，转化为相应的非对映异构体盐形式。接着，将该非对映异构体盐形式，例如，通过选择或分级结晶法分离，并且通过碱使其释放出对映体。分离式(I)化合物的对映体形式的替代方法包括使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构体形式也可衍生自相应的纯立体化学异构体形式的适当原料，只要反应以立体专一性进行即可。优选地，如果需要专一性立体异构体，则可通过立体专一性制备方法合成所述化合物。这些方法是有利地使用对映体纯的原料。 药理学 为了发现具有抗阳性和阴性综合征和认知障碍的活性且具有改进的安全特性(低EPS发病率和无代谢病症)的抗精神病化合物，我们筛选了与多巴胺D2受体选择性作用并且快速从此受体解离而且还对多巴胺D3受体和血清素5-HT-6受体具有亲和力的化合物。首先在结合测定中使用螺环哌啶酮(spiperone)和人D2L受体细胞膜来筛选化合物的D2亲和力。显示IC50小于10μM的化合物在修饰自Josee E.Leysenand Walter Gommeren，Journal of Receptor Research，1984，4(7)，817-845出版的方法之间接测定中进行测试来评估其解离速率。 将化合物进一步在具有大于50种常见G-蛋白偶联受体(CEREP)的组(panel)中进行筛选，发现具有干净的特性，也就是对于除了多巴胺D3受体和血清素5-HT6受体之外的被测试受本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物：　＊＊＊　（Ⅰ）　或其立体异构体形式，　其中：　Ｒ↑［１］是氯、三氟甲基或氰基；　Ｒ↑［２］是苯基；被１、２或３个取代基取代的苯基，所述取代基分别独立地选自卤素、氰基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓ ［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］烷基磺酰基、全氟Ｃ↓［１－４］烷基、全氟Ｃ↓［１－４］烷氧基、二Ｃ↓［１－４］烷基氨基、羟基和任选被１、２或３个分别独立地选自卤素、Ｃ↓［１－４］烷基和全氟Ｃ↓［１－４］烷基的取代基取代的苯基；噻吩基；被１或２个分别独立地选自卤素和Ｃ↓［１－４］烷基的取代基取代的噻吩基；萘基；吡啶基；吡咯基；苯并噻唑基；吲哚基；喹啉基；Ｃ↓［３－８］环烷基；或Ｃ↓［５－７］环烯基；　Ｒ↑［３］是氢、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基或卤素；　 Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］分别独立地为氢或Ｃ↓［１－４］烷基，或者Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］一起形成Ｃ↓［１－４］烷二基；　ｎ是１或２；并且　Ｒ↑［６］是氢、Ｃ↓［１－４］烷基、羟基Ｃ↓［２－４］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［３－６ ］环烷基－Ｃ↓［１－４］烷基、吡啶基甲基或任选在苯基上被１、２或３个取代基取代的苯基甲基，所述取代基分别独立地选自卤素、氰基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］烷基磺酰基、全氟Ｃ↓［１－４］烷基、全氟Ｃ↓［１－４］烷氧基和二Ｃ↓［１－４］烷基氨基；或者Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］一起形成Ｃ↓［２－５］烷二基；　或其可药用盐或溶剂化物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：GJ麦克唐纳，XJM兰洛伊斯，JM巴托洛姆尼布雷达，MLM范古尔，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]