【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文提供了可用于治疗癌症的杂环化合物、包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物治疗癌症或通过抑制kras活性可治疗或可预防的病症的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用有效量的化合物。
技术介绍
1、ras是一个蛋白质家族，其通过其c末端膜靶向区与细胞膜相关并且作为细胞内信号传导网络中的分子开关而众所周知(cox ad,der cj.ras history:the saga continues[ras历史：传奇仍在继续].small gtpases[小gtp酶].2010；1(1):2-27)。ras蛋白与gtp或gdp结合，并在“开启”和“关闭”状态之间切换。当ras蛋白与gdp结合时，它处于关闭(或无活性)状态。并且当ras被某些促生长刺激物(如生长因子)开启时，将诱导ras蛋白将其结合的gdp交换为gtp并且变成开启(或活性)状态(malumbres m,barbacid m.ras oncogenes:thefirst 30years[ras癌基因：前30年].nat rev cancer[癌症自然评论]2003；3(6):459-465)。通过切换到活性状态，ras蛋白可以与不同的下游蛋白相互作用，并激活相关的信号传导途径(berndt n,hamilton ad,sebti sm.targeting protein prenylation forcancer therapy[靶向蛋白质的异戊二烯化进行癌症治疗].nat rev cancer[癌症自然评论].2011；11(11):775-791)。ras超家族含
2、kras是人类癌症中最常见的突变基因之一。基于体细胞突变目录(cosmic)数据库的数据，kras突变可见于约20％的人类癌症，包括胰腺癌、结直肠癌、肺癌、皮肤癌等(o'bryan jp.pharmacological targeting of ras:recent success with directinhibitors[ras的药理学靶向：直接抑制剂的最新成功].pharmacol res[药理学研究].2019；139:503-511)。发现最常见的kras突变位于g12和g13位置处，这些突变阻断gtp酶激活蛋白(gap)刺激的kras的gtp水解活性(wang w,fang g,rudolph j.ras inhibition viadirect ras binding--is there a path forward？[经由直接ras结合的ras抑制——是否有前进的道路？]bioorg med chem lett[生物有机化学与药物化学快报].2012；22(18):5766-5776)。这导致kras蛋白的过度激活，并且最终导致失控的细胞增殖和癌症。
3、在不同癌症中，胰腺癌被认为是kras上瘾程度最高的癌症类型。kras突变发现于94.1％的胰腺导管腺癌(pdac)中。kras的g12d(41％)和g12v(34％)突变是所有kras突变的pdac中最主要的两种突变(waters am,der cj.kras:the critical driver andtherapeutic target for pancreatic cancer[kras：胰腺癌的关键驱动因素和治疗靶标].cold spring harb perspect med[冷泉港医学展望].2018；8(9):a031435)。由小鼠模型生成的体内数据证明胰腺癌的进展和维持高度依赖于kras下游信号传导的组成性激活(siveke jt,schmid rm.chromosomal instability in mouse metastatic pancreaticcancer--it's kras and tp53 after all[小鼠转移性胰腺癌中的染色体不稳定性——竟然是kras和tp53].cancer cell[癌细胞].2005；7(5):405-407)。这表明突变的kras蛋白是胰腺癌和其他具有kras突变的癌症的非常有吸引力的药物靶标。因为wt kras蛋白在正常组织的功能中也起着关键作用，并且证明wt kras功能对成人造血作用至关重要(malumbres m,barbacid m.ras oncogenes:the first 30years[ras癌基因：前30年].natrev cancer[癌症自然评论]2003；3(6):459-465)。一种潜在的药物分子可以选择性地抑制癌细胞中突变的kras蛋白并使其在正常细胞中的wt伴侣不受影响，这是非常值得的。
4、因此，kras g12d和g12v突变是癌症和具有此突变的其他癌症的非常有吸引力的靶标。因此，能够选择性结合kras g12d或g12v并抑制其功能的小分子治疗剂将非常有用。
5、本申请此节中的任何参考文献的引用或标识不应解释为承认该参考文献是本申请的现有技术。
技术实现思路
1、本文提供了具有以下式(ii)的化合物：
2、
3、及其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、对映异构体、阻转异构体、同位素体和前药，其中取代基如本文所定义。
4、在一个实施例中，化合物选自表1-表3。
5、在一个实施例中，本文提供了一种用于抑制细胞内kras突变体蛋白活性的方法，该方法包括使所述细胞与有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、立体异构体、对映异构体、阻转异构体或前药接触，任选地其中kras突变体蛋白是kras g12d和/或g12v突变体蛋白。
6、在一个实施例中，本文提供了一种用于治疗或预防癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、立体异构体、对映异构体、阻转异构体或前药，任选地其中癌症由kras突变介导；优选地kras g12d和/或g12v突变。
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1.一种具有式(I)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中X是N、C-H、C-Cl或C-CF3。
3.如权利要求2所述的化合物，其中W是O或NH。
4.如权利要求3所述的化合物，其中环A是取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的苯并[b]噻吩基、或取代的或未取代的苯并[d]噻唑基；并且部分B是取代的或未取代的六氢-1H-吡咯嗪基、取代的或未取代的吡咯烷基、取代的或未取代的氨基甲基环丙基、取代的或未取代的氧杂环丁烷基、取代的或未取代的四氢呋喃基、取代的或未取代的氧杂双环[2.1.1]己烷基、取代的或未取代的氧杂双环[2.2.1]庚烷基。
5.如权利要求3所述的化合物，其中环A是
6.如权利要求5所述的化合物，其中部分B是
7.如权利要求6所述的化合物，其中该桥是-(CH2)2-、-(CH2)3-或-CH2-O-CH2-。
8.如权利要求7所述的化合物，其中t是0；X是N；环A是部分B是并且W是O或NH。
9.如权利要求7所述的化合物，其
10.如权利要求7所述的化合物，其中t是0；X是N；环A是并且部分B是并且W是O或NH。
11.如权利要求7所述的化合物，其中t是0；X是N；环A是W是O或NH；或部分B是
12.如权利要求7所述的化合物，其中t是0；X是N；环A是W是O或NH；并且部分B是
13.如权利要求7所述的化合物，其中t是0；X是CH；环A是W是O或NH；并且部分B是
14.如权利要求7所述的化合物，其中t是0；X是CH；环A是W是O或NH；并且部分B是
15.如权利要求7所述的化合物，其中t是0；X是C-Cl；环A是W是O或NH；并且部分B是
16.如权利要求7所述的化合物，其中t是0；X是C-Cl；环A是W是O或NH；并且部分B是
17.如权利要求7所述的化合物，其中t是1；X是N；环A是W是O或NH；并且部分B是
18.如权利要求7所述的化合物，其中t是1；X是N；环A是W是O或NH；并且部分B是
19.如权利要求7所述的化合物，其中t是1；X是C-H；环A是W是O或NH；并且部分B是
20.如权利要求7所述的化合物，其中t是1；X是C-Cl；环A是W是O或NH；并且部分B是
21.如权利要求7所述的化合物，其中
22.如权利要求21所述的化合物，其中t是0；X是N；环A是并且部分B是
23.如权利要求22所述的化合物，其中R6a和R7a连同它们所附接的原子一起形成未取代的或取代的桥；或R5和R8a连同它们所附接的原子一起形成未取代的或取代的桥；并且该桥是-(CH2)2-、-(CH2)3-或-CH2-O-CH2-。
24.如权利要求21所述的化合物，其中t是0；X是N；环A是并且部分B是
25.如权利要求24所述的化合物，其中R6a和R7a连同它们所附接的原子一起形成未取代的或取代的桥；并且该桥是-(CH2)2-、-(CH2)3-或-CH2-O-CH2-。
26.如权利要求21所述的化合物，其中t是0；X是C-Cl；环A是并且部分B是
27.如权利要求26所述的化合物，其中R6a和R7a连同它们所附接的原子一起形成未取代的或取代的桥；或R5和R8a连同它们所附接的原子一起形成未取代的或取代的桥；并且该桥是-(CH2)2-、-(CH2)3-或-CH2-O-CH2-。
28.如权利要求21所述的化合物，其中t是1；X是N；环A是并且部分B是
29.如权利要求28所述的化合物，其中R6a和R7a连同它们所附接的原子一起形成未取代的或取代的桥；或R5和R8a连同它们所附接的原子一起形成未取代的或取代的桥；并且该桥是-(CH2)2-、-(CH2)3-或-CH2-O-CH2-。
30.如权利要求21所述的化合物，其中t是1；X是N；环A是并且部分B是
31.如权利要求30所述的化合物，其中R6a和R7a连同它们所附接的原子一起形成未取代的或取代的桥；或R5和R8a连同它们所附接的原子一起形成未取代的或取代的桥；并且该桥是-(CH2)2-、-(CH2)3-或-CH2-O-CH2-。
32.如权利要求3所述的化合物，其中该化合物具有下式之一：
33.如权利要求32所述的化合物，其中环C含有Y并且被Ra取代，其中Y是CH2、O、NH、N-R9、N-...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种具有式(i)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中x是n、c-h、c-cl或c-cf3。
3.如权利要求2所述的化合物，其中w是o或nh。
4.如权利要求3所述的化合物，其中环a是取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的苯并[b]噻吩基、或取代的或未取代的苯并[d]噻唑基；并且部分b是取代的或未取代的六氢-1h-吡咯嗪基、取代的或未取代的吡咯烷基、取代的或未取代的氨基甲基环丙基、取代的或未取代的氧杂环丁烷基、取代的或未取代的四氢呋喃基、取代的或未取代的氧杂双环[2.1.1]己烷基、取代的或未取代的氧杂双环[2.2.1]庚烷基。
5.如权利要求3所述的化合物，其中环a是
6.如权利要求5所述的化合物，其中部分b是
7.如权利要求6所述的化合物，其中该桥是-(ch2)2-、-(ch2)3-或-ch2-o-ch2-。
8.如权利要求7所述的化合物，其中t是0；x是n；环a是部分b是并且w是o或nh。
9.如权利要求7所述的化合物，其中t是0；x是n；环a是部分b是并且w是o或nh。
10.如权利要求7所述的化合物，其中t是0；x是n；环a是并且部分b是并且w是o或nh。
11.如权利要求7所述的化合物，其中t是0；x是n；环a是w是o或nh；或部分b是
12.如权利要求7所述的化合物，其中t是0；x是n；环a是w是o或nh；并且部分b是
13.如权利要求7所述的化合物，其中t是0；x是ch；环a是w是o或nh；并且部分b是
14.如权利要求7所述的化合物，其中t是0；x是ch；环a是w是o或nh；并且部分b是
15.如权利要求7所述的化合物，其中t是0；x是c-cl；环a是w是o或nh；并且部分b是
16.如权利要求7所述的化合物，其中t是0；x是c-cl；环a是w是o或nh；并且部分b是
17.如权利要求7所述的化合物，其中t是1；x是n；环a是w是o或nh；并且部分b是
18.如权利要求7所述的化合物，其中t是1；x是n；环a是w是o或nh；并且部分b是
19.如权利要求7所述的化合物，其中t是1；x是c-h；环a是w是o或nh；并且部分b是
20.如权利要求7所述的化合物，其中t是1；x是c-cl；环a是w是o或nh；并且部分b是
21.如权利要求7所述的化合物，其中
22.如权利要求21所述的化合物，其中t是0；x是n；环a是并且部分b是
23.如权利要求22所述的化合物，其中r6a和r7a连同它们所附接的原子一起形成未取代的或取代的桥；或r5和r8a连同它们所附接的原子一起形成未取代的或取代的桥；并且该桥是-(ch2)2-、-(ch2)3-或-ch2-o-ch2-。
24.如权利要求21所述的化合物，其中t是0；x是n；环a是并且部分b是
25.如权利要求24所述的化合物，其中r6a和r7a连同它们所附接的原子一起形成未取代的或取代的桥；并且该桥是-(ch2)2-、-(ch2)3-或-ch2-o-ch2-。
26.如权利要求21所述的化合物，其中t是0；x是c-cl；环a是并且部分b是
27.如权利要求26所述的化合物，其中r6a和r7a连同它们所附接的原子一起形成未取代的或取代的桥；或r5和r8a连同它们所附接的原子一起形成未取代的或取代的桥；并且该桥是-(ch2)2-、-(ch2)3-或-ch2-o-ch2-。
28.如权利要求21所述的化合物，其中t是1；x是n；环a是并且部分b是
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【专利技术属性】
技术研发人员：喻超，陈捷，边屹超，李晓宇，胡曦睿，孙汉资，刘华庆，王策，王志伟，
申请(专利权)人：百济神州苏州生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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