【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种非奈利酮的制备方法，属于医药制剂。
技术介绍
1、非奈利酮(finerenone)是一种非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂，糖尿病患者中，盐皮质激素受体过度激活被认为会导致慢性肾病进展和心血管受损，而临床前研究中显示，非奈利酮可阻断盐皮质激素受体过度激活导致的有害影响。
2、关于非奈利酮合成工艺，现有技术已有描述：
3、专利cn107849043a非奈利酮合成路线如下：
4、
5、本路线中，第二步反应，仲丁醇高温关环，需要高温高压才可反应，工业化生产，危险系数较高，最后步骤拆分，使用手性制备柱，工业化成本较高。
6、专利cn106795155a非奈利酮合成路线如下：
7、
8、本路线虽有改进，无需高压反应，降低了工业化生产风险，但手性拆分仍使用手性制备柱，难以规模化生产，且拆分损失一半，收率相对较低，成本相对较高。
技术实现思路
1、针对上述现有技术存在的问题，本专利技术提供一种非奈利酮的制备方法，提高收率，降低成本。
2、为了实现上述目的，本专利技术采用的一种非奈利酮的制备方法，包括以下步骤：
3、
4、
5、步骤(a)将式1化合物与式2化合物溶于溶剂，加入哌啶、乙酸，碳碳偶联，合成式3化合物；
6、步骤(b)将式3化合物与式4化合物溶于溶剂，关环，合成式5化合物；
7、步骤(c)将式5化合物溶于溶剂，加入原甲
8、步骤(d)将式6化合物溶于溶剂，加入ddq，合成式7化合物；
9、步骤(e)将式7化合物溶于溶剂，经过naoh水解，合成式8化合物；
10、步骤(f)将式8化合物溶于溶剂，在cdi、六甲基二硅氮烷作用下，氨化反应，合成式9化合物；
11、步骤(g)将式9化合物溶于溶剂，在催化剂a、b作用下，不对称还原，合成式10的非奈利酮；其中，催化剂a是(11br)-2,6-二-9-蒽基-4-羟基-二萘[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧磷酸-4-氧化物，cas：361342-51-0；b是二氢吡啶，全名：2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯。
12、作为优选的，所述步骤(a)中，所述式1化合物、式2化合物、哌啶、乙酸的摩尔比为1：(1-1.5)：(0.05-0.2)：(0.05-0.2)。
13、作为优选的，所述步骤(a)中，采用dcm作为溶剂；和/或，反应温度为45-50℃；和/或，回流搅拌反应。
14、作为优选的，所述步骤(b)中，所述式3化合物、式4化合物的摩尔比为1：(1-1.5)。
15、作为优选的，所述步骤(b)中，采用仲丁醇作为溶剂；和/或，反应温度为95-100℃；和/或，回流搅拌反应。
16、作为优选的，所述步骤(c)中，采用硫酸催化，所述式5化合物、原甲酸三乙酯、硫酸的摩尔比为1：(2-5)：(0.2-0.5)。
17、作为优选的，所述步骤(c)中，采用dmf作为溶剂；和/或，反应温度为100-110℃；和/或，在氮气保护下。
18、作为优选的，所述步骤(d)中，式6化合物与ddq的摩尔比为1：(1-1.5)；和/或，采用dcm作为溶剂；和/或，室温搅拌反应。
19、作为优选的，所述步骤(e)中，式7化合物与naoh的摩尔比为1：(1-3)；和/或，采用thf作为溶剂。
20、作为优选的，所述步骤(f)中，式8化合物、cdi、六甲基二硅氮烷的摩尔比为1：(1-1.5)：(2-5)；和/或，采用thf作为溶剂；和/或，反应温度为70-80℃；回流搅拌反应。
21、作为优选的，所述步骤(g)中，式9化合物与催化剂a、b的摩尔比为1：(0.05-0.2)：(1-1.5)；和/或，采用thf作为溶剂；和/或，反应温度为70-80℃；和/或，回流搅拌反应。
22、与现有技术相比，本专利技术的非奈利酮的制备方法，无需高压反应，采用不对称还原，避免了手性制备柱拆分，利用率高，收率高，节省了部分操作工序，大大降低了生产成本。
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1.一种非奈利酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种非奈利酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述式1化合物、式2化合物、哌啶、乙酸的摩尔比为1：(1-1.5)：(0.05-0.2)：(0.05-0.2)。
3.根据权利要求1或2所述的一种非奈利酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，采用DCM作为溶剂；和/或，反应温度为45-50℃；和/或，回流搅拌反应。
4.根据权利要求1所述的一种非奈利酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，所述式3化合物、式4化合物的摩尔比为1：(1-1.5)。
5.根据权利要求1或4所述的一种非奈利酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，采用仲丁醇作为溶剂；和/或，反应温度为95-100℃；和/或，回流搅拌反应。
6.根据权利要求1所述的一种非奈利酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中，采用硫酸催化，所述式5化合物、原甲酸三乙酯、硫酸的摩尔比为1：(2-5)：(0.2-0.5)。
7.根据权利要求1或6所述的一种非奈利酮的制备
8.根据权利要求1所述的一种非奈利酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(d)中，式6化合物与DDQ的摩尔比为1：(1-1.5)；和/或，采用DCM作为溶剂；和/或，室温搅拌反应。
9.根据权利要求1所述的一种非奈利酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(e)中，式7化合物与NaOH的摩尔比为1：(1-3)；和/或，采用THF作为溶剂。
10.根据权利要求1所述的一种非奈利酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(f)中，式8化合物、CDI、六甲基二硅氮烷的摩尔比为1：(1-1.5)：(2-5)；和/或，采用THF作为溶剂；和/或，反应温度为70-80℃；和/或，回流搅拌反应。
11.根据权利要求1所述的一种非奈利酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(g)中，式9化合物与催化剂A、B的摩尔比为1：(0.05-0.2)：(1-1.5)；和/或，采用THF作为溶剂；和/或，反应温度为70-80℃；和/或，回流搅拌反应。
...【技术特征摘要】
1.一种非奈利酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种非奈利酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述式1化合物、式2化合物、哌啶、乙酸的摩尔比为1：(1-1.5)：(0.05-0.2)：(0.05-0.2)。
3.根据权利要求1或2所述的一种非奈利酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，采用dcm作为溶剂；和/或，反应温度为45-50℃；和/或，回流搅拌反应。
4.根据权利要求1所述的一种非奈利酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，所述式3化合物、式4化合物的摩尔比为1：(1-1.5)。
5.根据权利要求1或4所述的一种非奈利酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，采用仲丁醇作为溶剂；和/或，反应温度为95-100℃；和/或，回流搅拌反应。
6.根据权利要求1所述的一种非奈利酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中，采用硫酸催化，所述式5化合物、原甲酸三乙酯、硫酸的摩尔比为1：(2-5)：(0.2-0.5)。
7.根据权利要求1或6所述的一种非奈...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈亮，袁毅，张晓倩，黄树青，黄艳，张和平，
申请(专利权)人：安徽先和医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：
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