一种(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌嗪的制备方法技术

技术编号：44774617 阅读：1 留言：0更新日期：2025-03-26 12:53

本发明专利技术涉及一种(2R,5R)‑1,2,5‑三甲基哌嗪的制备方法。将原料Boc‑N‑甲基‑D‑丙氨酸、D‑丙氨酸甲酯盐酸盐、EDC.HCl、HOBT和DMF依次加入反应瓶中，搅拌溶解，活化羧酸，滴加N‑甲基吗啉；反应结束后，加入乙酸乙酯稀释反应体系，加入1M盐酸洗涤，分层，留有机相，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分层，留有机相；加入饱和盐水洗涤，分层，留有机相，浓缩有机相；加入甲酸；加入仲丁醇和甲苯，中和粗品中的碱性；用甲苯溶解，滴加红铝溶液，中和洗涤，分层，有机相浓缩得到粗品，粗品经过纯化得到成品。本发明专利技术的优点在于：以BOC‑N‑甲基‑D‑丙氨酸与D‑丙氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，通过缩合、环合、还原步骤得到(2R,5R)‑1,2,5‑三甲基哌嗪，提高(2R,5R)‑1,2,5‑三甲基哌嗪的手性纯度。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机合成，具体涉及一种(2r,5r)-1,2,5-三甲基哌嗪的制备方法。

技术介绍

1、(2r,5r)-1,2,5-三甲基哌嗪是一种重要的医药中间体，用于抗肿瘤药物的合成。目前(2r,5r)-1,2,5-三甲基哌嗪合成的难点在于手性纯度不高，异构体多。本专利技术提供一种(2r,5r)-1,2,5-三甲基哌嗪的制备方法，该方法利用boc-n-甲基-d-丙氨酸与d-丙氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，通过缩合、环合、还原步骤得到(2r,5r)-1,2,5-三甲基哌嗪。

技术实现思路

1、本专利技术要解决的技术问题是提供一种(2r,5r)-1,2,5-三甲基哌嗪的制备方法，能够解决现有技术中制备(2r,5r)-1,2,5-三甲基哌嗪时手性纯度不高、异构体多的问题。

2、为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案为：包括以下步骤：

3、s1、准备干燥的反应瓶，通入惰性气体置换；

4、s2、将原料boc-n-甲基-d-丙氨酸、d-丙氨酸甲酯盐酸盐、edc.hcl、hobt和dmf依次加入反应瓶中，搅拌溶解，混合液搅拌溶解清澈后，室温继续搅拌30分钟~60分钟活化羧酸，滴加n-甲基吗啉，控制温度在20~30℃，滴加n-甲基吗啉完毕后，继续保温在20~30℃，保温12~16h，取样中控；

5、s3、反应结束后，加入乙酸乙酯稀释反应体系，加入1m盐酸洗涤，分层，留有机相，该步骤重复2次，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分层，留有机相，该步骤重复2次；</p>

6、s4、加入饱和盐水洗涤，分层，留有机相，浓缩有机相，得到；

7、s5、在上步物料中，加入甲酸，室温20~30℃搅拌过夜16小时，中控反应，之后脱溶甲酸；

8、s6、将上步物料置入反应瓶中，加入仲丁醇和甲苯，搅拌溶解，升温至回流，保温12~16小时，降温，脱溶甲苯和仲丁醇，用甲苯带除之前剩余的甲酸，用少量的三乙胺中和粗品中的碱性，使ph接近7~8，待用；

9、s7、用甲苯溶解，惰性气体置换体系，滴加红铝溶液，反应中有部分氢气释放，中控合格后，利用液碱中和洗涤，分层，有机相浓缩得到粗品，粗品经过纯化得到成品。

10、进一步地，所述步骤s2中，取样中控，控制boc-n-甲基-d-丙氨酸≤5.0%a，hplc。

11、进一步地，所述步骤s5中，中控反应，气相面积百分比≤1.0%。

12、进一步地，所述步骤s7中，控制甲苯中的水分≤0.1%；中控合格指气相面积百分比≤1.0%。

13、进一步地，所述步骤s2中，原料boc-n-甲基-d-丙氨酸、d-丙氨酸甲酯盐酸盐、edc.hcl、hob、n-甲基吗啉的摩尔比为1:1:1.15:1.245：0.640。

14、进一步地，所述步骤s3中，加入的乙酸乙酯、1m盐酸、饱和碳酸氢钠溶液分别为原料boc-n-甲基-d-丙氨酸重量的20倍、10倍、10倍。

15、进一步地，所述步骤s4中，加入的饱和盐水为原料boc-n-甲基-d-丙氨酸重量的10倍。

16、进一步地，所述步骤s5中，与甲酸的摩尔比为1:30。

17、进一步地，所述步骤s6中，加入的仲丁醇和甲苯分别为步骤s5中重量的6倍、3倍。

18、进一步地，所述步骤s7中，与红铝溶液的摩尔比为1:2，甲苯的用量为重量的2倍，红铝溶液的浓度为70%。

19、本专利技术的优点在于：本专利技术以boc-n-甲基-d-丙氨酸与d-丙氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，通过缩合、环合、还原步骤得到(2r,5r)-1,2,5-三甲基哌嗪，合成方式简易，不易产生其它异构体杂质，提高(2r,5r)-1,2,5-三甲基哌嗪的手性纯度。

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【技术保护点】

1.一种(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌嗪的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌嗪的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中，取样中控，控制Boc-N-甲基-D-丙氨酸≤5.0%a，HPLC。

3.根据权利要求1所述的一种(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌嗪的制备方法，其特征在于：所述步骤S5中，中控反应，气相面积百分比≤1.0%。

4.根据权利要求1所述的一种(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌嗪的制备方法，其特征在于：所述步骤S7中，控制甲苯中的水分≤0.1%；中控合格指气相面积百分比≤1.0%。

5.根据权利要求1所述的一种(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌嗪的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中，原料Boc-N-甲基-D-丙氨酸、D-丙氨酸甲酯盐酸盐、EDC.HCl、HOB、N-甲基吗啉的摩尔比为1:1:1.15:1.245：0.640。

6.根据权利要求1所述的一种(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌嗪的制备方法，其特征在于：所述步骤S3中，

7.根据权利要求1所述的一种(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌嗪的制备方法，其特征在于：所述步骤S4中，加入的饱和盐水为原料Boc-N-甲基-D-丙氨酸重量的10倍。

8.根据权利要求1所述的一种(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌嗪的制备方法，其特征在于：所述步骤S5中，与甲酸的摩尔比为1:30。

9.根据权利要求1所述的一种(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌嗪的制备方法，其特征在于：所述步骤S6中，加入的仲丁醇和甲苯分别为步骤S5中重量的6倍、3倍。

10.根据权利要求1所述的一种(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌嗪的制备方法，其特征在于：所述步骤S7中，与红铝溶液的摩尔比为1:2，甲苯的用量为重量的2倍，红铝溶液的浓度为70%。

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【技术特征摘要】

1.一种(2r,5r)-1,2,5-三甲基哌嗪的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种(2r,5r)-1,2,5-三甲基哌嗪的制备方法，其特征在于：所述步骤s2中，取样中控，控制boc-n-甲基-d-丙氨酸≤5.0%a，hplc。

3.根据权利要求1所述的一种(2r,5r)-1,2,5-三甲基哌嗪的制备方法，其特征在于：所述步骤s5中，中控反应，气相面积百分比≤1.0%。

4.根据权利要求1所述的一种(2r,5r)-1,2,5-三甲基哌嗪的制备方法，其特征在于：所述步骤s7中，控制甲苯中的水分≤0.1%；中控合格指气相面积百分比≤1.0%。

5.根据权利要求1所述的一种(2r,5r)-1,2,5-三甲基哌嗪的制备方法，其特征在于：所述步骤s2中，原料boc-n-甲基-d-丙氨酸、d-丙氨酸甲酯盐酸盐、edc.hcl、hob、n-甲基吗啉的摩尔比为1:1:1.15:1.245：0.640。

6.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：张鹏，王琳，黄骏，
申请(专利权)人：江苏宝众宝达药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：

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