【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物粉体制剂领域，涉及一种伊曲康唑吸入式干粉及其制备方法和应用。
技术介绍
1、伊曲康唑作为一种广谱、高效的抗真菌药物，在临床上被广泛用于治疗多种真菌感染，尤其是作为肺曲霉病的一线治疗药物，其疗效显著。然而，由于伊曲康唑的水溶性极低，直接递送的生物利用度并不理想，这在一定程度上限制了其治疗效果的发挥。目前市场上可获得的伊曲康唑产品主要为口服和静脉注射制剂。这两种给药方式虽然广泛应用，但都存在明显的弊端。口服药物需要经过胃肠道的吸收，由于itz的水溶性差，这大大降低了药物的吸收效率和生物利用度。而静脉注射虽然可以确保药物快速进入血液循环，但由于药物在全身分布，为了确保肺部达到有效的药物浓度，常常需要给予高剂量的药物。这不仅增加了患者的经济负担，还可能带来一系列的安全性问题，如肝肾功能损伤、药物相互作用等。因此十分必要探索新剂型及给药途径以实现伊曲康唑的高效递送。
技术实现思路
1、本专利技术目的在于提供一种伊曲康唑吸入式干粉及其制备方法和应用。
2、为实现上述目的，本专利技术采用技术方案为：
3、一种伊曲康唑吸入式干粉的制备方法，通过溶剂挥发法制备伊曲康唑共晶，将伊曲康唑共晶再通过介质研磨法形成共晶纳米混悬液，将纳米混悬液与赋型剂混合后使用喷雾干燥制备干粉。
4、所述伊曲康唑共晶为通过溶剂挥发法将伊曲康唑与共晶形成剂共溶解与混合溶剂中，通过旋转蒸发处理得到伊曲康唑共晶。
5、所述的混合溶剂为体积比为0.5～4：1的氯仿与甲
6、伊曲康唑与共晶形成剂摩尔比例为0.5～4：1；
7、混合溶液中伊曲康唑与共晶形成剂的总浓度为5％～20％(v/v)；所述共晶形成剂为乙二酸、丙二酸、丁二酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、dl-酒石酸中的一种或几种。
8、所述将伊曲康唑共晶再通过介质研磨法形成共晶纳米混悬液为将共晶分散在稳定剂溶液中形成初悬液，向研磨罐内加入初悬液以及研磨珠，使用球磨机进行研磨，即得到伊曲康唑共晶纳米混悬液；所述稳定剂与共晶的质量比为(0.5～3)：1，所述研磨珠与共晶质量比为(40～120)：1。
9、进一步的说，配置指定浓度的稳定剂溶液，将共晶分散在稳定剂溶液中，涡旋3min形成初悬液。向研磨罐内加入初悬液，再加入研磨珠，将研磨罐放入球磨机内并固定，进行研磨。研磨后使用注射器吸出研磨罐内液体，经500目筛网过滤，除去研磨珠，即得共晶纳米混悬液。
10、所述稳定剂为吐温-80，十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、维生素e聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或几种。
11、上述对湿法介质研磨相关参数进行考察，研磨珠粒径范围为0.1mm～0.5mm,优选地，研磨珠粒径为0.1mm。研磨时间范围为30min～240min。优选地，研磨时间为120min。
12、对球磨机转速进行考察，转速范围为200rpm～600rpm。优选地，球磨机转速为400rpm。
13、所述将纳米混悬液与赋型剂混合后使用喷雾干燥制备干粉为将纳米混悬液离心，收集沉淀再分散，将再分散后的共晶纳米混悬液与赋型剂混合后超声分散，将混合分散液通过喷雾干燥得到干粉；其中，共晶与赋型剂质量比例为1：4～1：10。
14、进一步的说，将纳米混悬液在高速离心机上以10000rpm速度离心8min,弃去上清液，用蒸馏水再次分散，得到除去稳定剂的纳米混悬液。将再分散后的纳米混悬液与喷雾干燥管路相连，调节喷雾干燥温度，干燥气体流量，以及泵速等参数，喷雾干燥样品经过喷雾干燥机自带旋风分离器分离，于样品瓶中收集样品。
15、所述赋型剂为氨基酸、糖类及其衍射物中的一种或几种。
16、所述糖醇类赋型剂：乳糖、海藻糖、葡萄糖、甘露醇、β-环糊精、蔗糖。所述氨基酸类赋型剂：甘氨酸、苏氨酸、亮氨酸、异亮氨酸。优选地，选择糖醇类载体为甘露醇，氨基酸类赋型剂为亮氨酸；
17、所述进一步优选赋型剂为甘露醇与亮氨酸质量比例为1～10。
18、所述喷雾干燥条件为进口温度：100-130℃，干燥气体流量0.6-0.8m3/min，雾化压力140-180kpa，液泵速度4.0-8.0ml/min。
19、将共晶纳米化可以进一步提升药物溶解度以及溶出速率，并且，纳米化的药物具有更高的比表面积，使药物具有更强的黏膜黏附性，提升递送效率。为避免喷雾干燥造成的纳米颗粒聚集，因此纳米颗粒在喷干前与再分散后的粒径应保持一致。
20、纳米颗粒会因液滴中水分的逐渐蒸发而发生聚集，为此，需要引入充足的载体以阻止聚集的发生。为了评价喷雾干燥后干粉颗粒的再分散性，进而需要控制药物和载体的比例(依据上述本专利技术干粉药物为共晶，载体为赋型剂)，对本专利技术颗粒药载比进行控制(参见下表)，定义纳米聚集体为再分散系数(redispersion index，rdi)。其计算公式为eq.1
21、
22、在公式eq.1中，r1为喷雾干燥后干粉组合物在水中再分散后的纳米颗粒粒径，r0为喷雾干燥前纳米混悬液中纳米颗粒的粒径。
23、
24、由上述表中可见，药物占比较高，即药物与载体的比例超过1:1时，纳米颗粒在喷雾干燥过程中存在聚集的倾向，表现为复溶后粒径增大，即rdi增大；随着载体比例的持续增加，纳米聚集体的再分散性逐渐得到改善，进而共晶与赋型剂质量比例为1：4，即可，由上表可见该比例下均表现出比较符合要求的再分散性，rdi值低于1.1因此，药物载体质量比应小于1：4，为保证药物含量，应高于1：10。
25、一种所述方法制备的伊曲康唑吸入式干粉，按所述方案制备所得表面粗糙的球型结构，粒径为d502～3μm伊曲康唑吸入式干粉颗粒。
26、一种所述的伊曲康唑吸入式干粉的应用，所述伊曲康唑吸入式干粉在制备经口吸入肺部用药物中的应用。
27、所述伊曲康唑吸入式干粉在制备经口吸入肺部用抗真菌药物中的应用。
28、本专利技术所具有的优点：
29、本专利技术中，分散处理的伊曲康唑纳米共晶悬浮液经过喷雾干燥工艺可制备密度低，流动性佳的聚集体微粒，吸入过程中，由于剪切力的作用，聚集体可以被分散成碎片，从而具有更优的可吸入性能，即更高的深肺递送效率；干粉形式可以提高伊曲康唑纳米晶的存储稳定性，降低储存、运输成本，同时以吸入粉雾剂进行给药具有更佳的依从性、递送剂量均一性和便携性。此外，聚集体碎片在肺部表面粘液中可快速崩解释放出包载的纳米颗粒，而释放的纳米颗粒具有长效释放能力，有望进一步提高其肺部生物利用度。因此，本专利技术中的伊曲康唑纳米共晶组合物干粉微粒用作高效肺部递送药剂具有显著的应用潜力和优势。
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1.一种伊曲康唑吸入式干粉的制备方法，其特征在于：通过溶剂挥发法制备伊曲康唑共晶，将伊曲康唑共晶再通过介质研磨法形成共晶纳米混悬液，将纳米混悬液与赋型剂混合后使用喷雾干燥制备干粉。
2.根据权利要求1所述的伊曲康唑吸入式干粉的制备方法，其特征在于：所述伊曲康唑共晶为通过溶剂挥发法将伊曲康唑与共晶形成剂共溶解与混合溶剂中，通过旋转蒸发处理得到伊曲康唑共晶。
3.根据权利要求2所述的伊曲康唑吸入式干粉的制备方法，其特征在于：所述的混合溶剂为体积比为0.5～4：1的氯仿与甲醇或体积比为0.5～4：1的氯仿与四氢呋喃；伊曲康唑与共晶形成剂摩尔比例为0.5～4：1；混合溶液中伊曲康唑与共晶形成剂的总浓度为5％～20％(v/v)；所述共晶形成剂为乙二酸、丙二酸、丁二酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、DL-酒石酸中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的伊曲康唑吸入式干粉的制备方法，其特征在于：所述将伊曲康唑共晶再通过介质研磨法形成共晶纳米混悬液为将共晶分散在稳定剂溶液中形成初悬液，向研磨罐内加入初悬液以及研磨珠，使用球磨机进行研磨，即得到伊曲康唑共晶纳米混悬液；
5.根据权利要求4所述的伊曲康唑吸入式干粉的制备方法，其特征在于：所述稳定剂为吐温-80，十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的伊曲康唑吸入式干粉的制备方法，其特征在于：所述将纳米混悬液与赋型剂混合后使用喷雾干燥制备干粉为将纳米混悬液离心，收集沉淀再分散，将再分散后的共晶纳米混悬液与赋型剂混合后超声分散，将混合分散液通过喷雾干燥得到干粉；其中，共晶与赋型剂质量比例为1：4～1：10。
7.根据权利要求6所述的伊曲康唑吸入式干粉的制备方法，其特征在于：所述赋型剂为氨基酸、糖类及其衍射物中的一种或几种。
8.一种权利要求1所述方法制备的伊曲康唑吸入式干粉，其特征在：按权利要求1所述方案制备所得表面粗糙的球型结构，粒径为D502～3μm的伊曲康唑吸入式干粉颗粒。
9.一种权利要求8所述的伊曲康唑吸入式干粉的应用，其特征在于：所述伊曲康唑吸入式干粉在制备经口吸入肺部用药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的伊曲康唑吸入式干粉的应用，其特征在于：所述伊曲康唑吸入式干粉在制备经口吸入肺部用抗真菌药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种伊曲康唑吸入式干粉的制备方法，其特征在于：通过溶剂挥发法制备伊曲康唑共晶，将伊曲康唑共晶再通过介质研磨法形成共晶纳米混悬液，将纳米混悬液与赋型剂混合后使用喷雾干燥制备干粉。
2.根据权利要求1所述的伊曲康唑吸入式干粉的制备方法，其特征在于：所述伊曲康唑共晶为通过溶剂挥发法将伊曲康唑与共晶形成剂共溶解与混合溶剂中，通过旋转蒸发处理得到伊曲康唑共晶。
3.根据权利要求2所述的伊曲康唑吸入式干粉的制备方法，其特征在于：所述的混合溶剂为体积比为0.5～4：1的氯仿与甲醇或体积比为0.5～4：1的氯仿与四氢呋喃；伊曲康唑与共晶形成剂摩尔比例为0.5～4：1；混合溶液中伊曲康唑与共晶形成剂的总浓度为5％～20％(v/v)；所述共晶形成剂为乙二酸、丙二酸、丁二酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、dl-酒石酸中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的伊曲康唑吸入式干粉的制备方法，其特征在于：所述将伊曲康唑共晶再通过介质研磨法形成共晶纳米混悬液为将共晶分散在稳定剂溶液中形成初悬液，向研磨罐内加入初悬液以及研磨珠，使用球磨机进行研磨，即得到伊曲康唑共晶纳米混悬液；所述稳定剂与共晶的质量比为(0.5～3)：1，所述研磨珠与共晶质量比为(40～1...
【专利技术属性】
技术研发人员：李季，王东凯，聂志昊，李宏伟，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：
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