【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医疗器械领域，尤其涉及一种复合肝素抗凝涂层及其制备方法。
技术介绍
1、血液接触类医疗器械常因生物相容性和血液相容性较差导致在与血液接触后，血浆蛋白吸附在材料表面进而凝血甚至形成血栓。因此，对应用于与人类血液接触的医疗器械的高分子生物材料表面改性进而引入抗凝物质降低血小板黏附避免血栓是至关重要的。
2、应用于血液接触类医疗器械的高分子生物材料包括聚乙烯（pe）、聚丙烯（pp）、聚碳酸酯（pc）、聚（4-甲基-1-戊烯）（pmp）和聚氯乙烯（pvc）等。常用的表面改性策略主要包括构建惰性膜表面、引入生物活性物质、表面仿生改性等。但目前对于基底材料多采用物理改性方法，通过涂覆引入活性物质改性表面，其稳定性较差，易脱落。
3、紫外光接枝是在紫外光照射下被接枝物的表面生成活性自由基，进而引发物质进行链增长反应生成接枝链，进而改善物质亲水性和生物相容性等。
4、肝素是一种天然存在的线性多糖，由葡萄糖胺，l-艾杜糖醛苷、n-乙酰葡萄糖胺和d-葡萄糖醛酸交替组成，主要位于肥大细胞的颗粒内，可提供血管内皮细胞的天然抗凝血表面活性，通过与血液接触后与抗凝血酶iii（at iii）相互作用来防止血栓形成。在临床上被广泛应用于防治血栓栓塞性疾病、弥漫性血管内凝血的早期治疗及体外抗凝。目前，肝素涂层的技术主要为两大类：物理涂覆和化学共价接枝。但现有技术的涂层均一性和稳定性差，随时间推移易被洗脱。
5、cn115990297 a公开的基于ptfe材料的肝素抗凝涂料和肝素抗凝涂料的制备方法，首先
6、cn111544646 a公开的一种表面接枝有肝素涂层的小口径人工血管和一种小口径人工血管的制备方法，将基材表面浸泡在多巴胺溶液中反应，涂覆多层聚多巴胺涂层，接着与聚乙烯亚胺通过化学键结合接枝，最后利用1-（3-二甲基氨丙基）-3-乙基碳二亚胺（edc）和n-羟基琥珀酰亚胺（nhs）活化肝素，通过酰胺键结合获得肝素化表面。多巴胺通过物理涂覆在基底表面，存在肝素涂层易随多巴胺涂层一起脱落的不足。
技术实现思路
1、为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种复合肝素抗凝涂层及其制备方法。
2、目前应用于医疗器械上的抗凝涂层多采用物理共混和离子吸附的方式将表面活性物质涂覆在其表面，涂层稳定性和均一性较差，另外，涂覆过程中多是静态浸泡或单向涂覆。为此本专利技术提出一种利用紫外光对基底预处理加变向涂覆制备肝素涂层的方法，提高涂层的稳定性、均一性、亲水性和抗凝性能。
3、具体而言，本专利技术第一方面提供的复合肝素抗凝涂层的制备方法，包括：
4、1）紫外光预处理：对基底材料进行紫外光预处理，引发聚乙烯亚胺（pei）接枝于材料表面。
5、2）变向涂覆：采用肝素溶液在所述基底材料表面涂覆，并用edc溶液进行固定；在涂覆中途改变涂覆方向。本专利技术通过紫外光在基底材料表面引入氨基链，表面带有正电荷，肝素与其通过离子键结合形成肝素涂层。但离子键形成的肝素涂层在亲水蛋白结合和血流冲洗下不能长时间保存，在涂覆完成后用edc溶液对涂层进行固定，增强稳定性，并在涂覆中途改变涂覆方向，提高了涂层的稳定性、均一性、亲水性和抗凝性能。
6、本专利技术通过使用肝素溶液和edc溶液对基底材料进行循环冲刷和方向改变的方式，实现了肝素涂层的均匀涂覆和增强涂层的稳定性。
7、优选的，用肝素溶液在室温下循环冲刷1-4 h，改变循环方向后继续循环冲刷1-4h。例如，循环冲刷的时间以及改变循环方向后继续循环冲刷的时间可以是1 h、1.5 h、1.8h、2 h、2.2 h、2.5 h、3 h、3.5 h、3.8 h、4 h等等，以及其间的任意数值和范围。
8、进一步优选，使用edc溶液在室温下循环冲刷0.5-2 h，改变循环方向后继续循环冲刷0.5-2 h。
9、进一步优选，使用肝素溶液和/或edc溶液循环冲刷的流量为0.05-0.5lpm。例如，流量为0.08lpm、0.09lpm、0.1lpm、0.2lpm、0.3lpm、0.4lpm等等，以及其间的任意数值和范围。
10、在优选范围内的流量使得肝素和edc溶液能够充分接触基底材料表面，确保其均匀涂覆和反应。
11、进一步优选，所述肝素溶液和/或所述edc溶液的溶剂为磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液。
12、进一步优选，所述肝素溶液的质量分数为0.05%-0.3%，ph为2-5。例如质量分数为0.05%、0.06%、0.08%、0.09%、0.1%、0.15%、0.2%、0.25%、0.28%、0.3%等等，以及其间的任意数值和范围。
13、进一步优选，所述edc溶液的质量分数为0.002‰-0.03‰、ph为2-6。例如质量分数为0.002‰、0.003‰、0.004‰、0.005‰、0.006‰、0.008‰、0.009‰、0.01‰、0.015‰、0.02‰、0.025‰、0.028‰、0.03‰等等，以及其间的任意数值和范围。通过质量分数为0.05%-0.3%、ph为2-5的肝素溶液通过磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液配制，确保肝素更好发挥作用。edc溶液的质量分数为0.002‰-0.03‰、ph为2-6并同样通过磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液配制，更好地确保反应活性和效率。
14、作为优选，步骤1）中所述紫外光预处理包括等离子体-紫外预处理或紫外-臭氧预处理。
15、本专利技术中，紫外预处理为在紫外光照射下改性基底材料表面，引发pei接枝于材料表面，对材料进行预处理改善其亲水性和生物活性等。优选采用无光敏剂对基底材料进行紫外预处理，通过等离子体-紫外或紫外-臭氧处理使得材料表面产生自由基或含氧基团。
16、优选的，所述等离子体-紫外预处理包括：
17、1）将基底材料置于氩气等离子体环境中进行处理。
18、2）将处理后的基底材料在含o2的环境中进行处理。
19、3）将pei溶液与基底材料混合，并在紫外照射下反应。本专利技术将基底材料置于氩气等离子体环境中处理使得其表面产生自由基。将处理后的基底材料暴露于空气中（o2环境），材料表面形成过氧基团。将其置于pei溶液中，过氧基团在紫外照射下分解成自由基引发物质接枝在其表面生成接枝链。
20、优选的，步骤1）中，pmp中空纤维膜置于氩气等离子体环境中处理10-15 min。
21、优选的，步骤2）中，在空气中处理10-15 min。
22、优选的，步骤3）中，所述pei溶液的溶剂为磷酸盐缓冲溶液，配置质量分数为1%-16%；所述反应在冰水浴和搅拌速本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种复合肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，包括：
2.根据权利要求1所述的复合肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，使用肝素溶液在室温下循环冲刷1-4 h，改变循环方向后继续循环冲刷1-4 h；和/或，使用EDC溶液在室温下循环冲刷0.5-2 h，改变循环方向后继续循环冲刷0.5-2 h。
3.根据权利要求2所述的复合肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，使用肝素溶液和/或EDC溶液循环冲刷的流量为0.05-0.5LPM。
4.根据权利要求1-3任一项所述的复合肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述肝素溶液的质量分数为0.05%-0.3%，pH为2-5；和/或，所述EDC溶液的质量分数为0.002‰-0.03‰、pH为2-6。
5.根据权利要求4所述的复合肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述肝素溶液和/或所述EDC溶液的溶剂为磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液。
6.根据权利要求1所述的复合肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，步骤1）中所述紫外光预处理包括等离子体-紫外预处理或紫外-臭氧预处理。
7.根据权利
8.根据权利要求6所述的复合肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述紫外-臭氧预处理包括：
9.根据权利要求1所述的复合肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述基底材料为PMP中空纤维膜。
10.权利要求1-9任一项所述制备方法制得的复合肝素抗凝涂层。
...【技术特征摘要】
1.一种复合肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，包括：
2.根据权利要求1所述的复合肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，使用肝素溶液在室温下循环冲刷1-4 h，改变循环方向后继续循环冲刷1-4 h；和/或，使用edc溶液在室温下循环冲刷0.5-2 h，改变循环方向后继续循环冲刷0.5-2 h。
3.根据权利要求2所述的复合肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，使用肝素溶液和/或edc溶液循环冲刷的流量为0.05-0.5lpm。
4.根据权利要求1-3任一项所述的复合肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述肝素溶液的质量分数为0.05%-0.3%，ph为2-5；和/或，所述edc溶液的质量分数为0.002‰-0.03‰、ph为2-6。
<...【专利技术属性】
技术研发人员：许剑，疏艳，朱尘琪，郭晴，李孟璐，
申请(专利权)人：航天新长征医疗器械北京有限公司，
类型：发明
国别省市：
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