【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物，更具体地，涉及托伐普坦磷酸钠化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、托伐普坦(式i)是一种选择性血管加压素受体拮抗剂，用于来治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分祕异常综合征导致的低钠血症。托伐普坦的水溶解性和渗透性低，导致其肠道吸收不充分，剂型和给药途径受限。为了提高托伐普坦在水中的溶解性，科研人员研发出静脉注射用的排水利尿剂托伐普坦磷酸钠(式ii)。托伐普坦磷酸钠(式ii)，化学名称为：(5rs)-7-氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰]-2,3,4,5-四氢-1l-苯并氮杂卓-5-磷酸酯二钠盐，在水中具有很好的溶解性，是口服托伐普坦的前药，在体内被磷酸酶水解成托伐普坦，为口服托伐普坦有困难的体液潴留患者提供了一种新的治疗选择：
2、
3、原料药的不同晶型可具有不同的物理和化学性质，可能对原料药及制剂的稳定性、制剂的生产工艺、溶出度及生物利用度等产生影响，进而可能影响药物的安全性、有效性和质量可控性。专利技术人在前期研究过程中发现，托伐普坦磷酸钠的稳定性差，长期储存容易降解生成托伐普坦(式i)，而托伐普坦由于水溶性差，所以其含量过高时会导致托伐普坦磷酸钠(式ii)原料药的澄清度不合格，也会导致制剂产品中不溶性异物和不溶性颗粒物不符合药典规定，所以研究托伐普坦磷酸钠原料药的稳定性对制剂研发具有重大意义。
4、因此，开发稳定性强的托伐普坦磷酸钠化合物是极具经济价值的。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在
2、为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案为：
3、第一方面，本专利技术提供了托伐普坦磷酸钠化合物，所述托伐普坦磷酸钠化合物为托伐普坦磷酸钠晶体和/或托伐普坦磷酸钠无定形物；
4、所述托伐普坦磷酸钠晶体的晶型为晶型a，所述晶型a的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：4.4°±0.2°、8.7°±0.2°、10.4°±0.2°、14.4°±0.2°、17.3°±0.2°、21.3°±0.2°、23.0°±0.2°和23.8°±0.2°；
5、所述托伐普坦磷酸钠无定形物的x射线粉末衍射图谱中没有晶体衍射峰；
6、所述托伐普坦磷酸钠化合物的含水量≥8.0％。
7、专利技术人在研究过程中发现，当托伐普坦磷酸钠化合物的含水量≥8.0％时，表现出优异的稳定性，能够稳定地长期储存。
8、值得注意的是，当托伐普坦磷酸钠晶体的含水量下降至6％-8％时，晶型a会转化为含水量6％-8％的含有无定形和晶型a的混晶；当托伐普坦磷酸钠晶体的含水量下降至＜6％时，晶型a会转化为含水量＜6％的无定形；而含水量6％-8％的混晶和含水量＜6％的无定形的稳定性均较差，无法稳定地长期储存。
9、在本专利技术中，所述托伐普坦磷酸钠化合物具有式ii所示结构，所述含水量为质量百分数。
10、优选地，所述托伐普坦磷酸钠化合物的含水量为8.0％-30.0％。
11、优选地，所述晶型a的差示扫描量热曲线在142℃±2℃、335℃±2℃处有吸热峰。
12、第二方面，本专利技术提供了托伐普坦磷酸钠化合物的制备方法，包括：
13、a.在含水溶剂中溶解托伐普坦磷酸钠，降温结晶，调整含水量，得到含水量≥8.0％的托伐普坦磷酸钠晶体；
14、和/或
15、b.在有机溶剂中溶解托伐普坦磷酸钠，降温结晶，调整含水量，得到含水量≥8.0％的托伐普坦磷酸钠无定形物。
16、优选地，步骤a中，所述托伐普坦磷酸钠和水的固液比为1g:(0.5-5)ml。
17、更为优选地，步骤a中，所述托伐普坦磷酸钠和水的固液比为1g:0.5ml、1g:1ml、1g:1.5ml、1g:2ml、1g:2.5ml、1g:3ml、1g:3.5ml、1g:4ml、1g:4.5ml、1g:5ml中的一者或任意两者的范围值。
18、更进一步优选地，步骤a中，所述托伐普坦磷酸钠和水的固液比为1g:(1-5)ml。
19、更为进一步优选地，步骤a中，所述托伐普坦磷酸钠和水的固液比为1g:(2-4)ml，具体为1g:3ml。
20、优选地，步骤a中，所述含水溶剂为水，或者，所述含水溶剂为水和有机溶剂的混合物。
21、更为优选地，步骤a中，所述含水溶剂中，所述有机溶剂为丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈中的至少一种。
22、更进一步优选地，步骤a中，所述含水溶剂中，所述有机溶剂为丙酮、异丙醇、乙腈中的至少一种。
23、更为优选地，步骤a中，所述托伐普坦磷酸钠和有机溶剂的固液比为1g:(0.5-150)ml，具体为1g:10ml。
24、优选地，步骤a和/或b中，所述降温结晶的温度≤30℃。
25、更为优选地，步骤a和/或b中，所述降温结晶的温度为0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃中的一者或任意两者的范围值。
26、更进一步优选地，步骤a和/或b中，所述降温结晶的温度为0-30℃。
27、更为进一步优选地，步骤a中，所述降温结晶的温度为0-25℃。
28、更为进一步优选地，步骤b中，所述降温结晶的温度为0-20℃。
29、优选地，步骤a和/或b中，所述溶解的温度为45-75℃。
30、更为优选地，步骤a和/或b中，所述溶解的温度为50-70℃。
31、优选地，步骤a和/或b中，所述降温结晶后、调整含水量前还包括过滤、洗涤。
32、优选地，步骤a和/或b中，所述调整含水量的方法为干燥和/或置于潮湿环境中。
33、更为优选地，步骤a和/或b中，所述调整含水量的方法中，所述干燥的温度为25-60℃，具体可为30-60℃。
34、更为优选地，步骤a和/或b中，所述调整含水量的方法中，所述干燥的时间为2-40h。
35、更为优选地，步骤a和/或b中，所述调整含水量的方法中，所述干燥的方式为真空干燥。
36、更为优选地，步骤a和/或b中，所述调整含水量的方法中，所述潮湿环境的相对湿度≥50％。
37、更进一步优选地，步骤a和/或b中，所述调整含水量的方法中，所述潮湿环境的相对湿度为60％-80％，具体可为65％-75％。
38、更为优选地，步骤a和/或b中，所述调整含水量的方法中，所述潮湿环境的温度为25-40℃。
39、更为优选地，步骤a和/或b中，所述调整含水量的方法中，所述置于潮湿环境中的时间≥10min。
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【技术保护点】
1.托伐普坦磷酸钠化合物，其特征在于，所述托伐普坦磷酸钠化合物为托伐普坦磷酸钠晶体和/或托伐普坦磷酸钠无定形物；
2.如权利要求1所述托伐普坦磷酸钠化合物，其特征在于，所述托伐普坦磷酸钠化合物的含水量为8.0％-30.0％。
3.如权利要求1所述托伐普坦磷酸钠化合物，其特征在于，所述晶型A的差示扫描量热曲线在142℃±2℃、335℃±2℃处有吸热峰。
4.权利要求1-3任一所述托伐普坦磷酸钠化合物的制备方法，其特征在于，包括：
5.如权利要求4所述托伐普坦磷酸钠化合物的制备方法，其特征在于，包括如下(1)-(6)中的至少一项：
6.如权利要求5所述托伐普坦磷酸钠化合物的制备方法，其特征在于，包括如下(1)-(7)中的至少一项：
7.如权利要求6所述托伐普坦磷酸钠化合物的制备方法，其特征在于，包括如下(1)-(5)中的至少一项：
8.如权利要求4所述托伐普坦磷酸钠化合物的制备方法，其特征在于，包括如下(1)-(2)中的至少一项：
9.如权利要求8所述托伐普坦磷酸钠化合物的制备方法，其特征
10.权利要求1-3任一所述托伐普坦磷酸钠化合物在制备药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.托伐普坦磷酸钠化合物，其特征在于，所述托伐普坦磷酸钠化合物为托伐普坦磷酸钠晶体和/或托伐普坦磷酸钠无定形物；
2.如权利要求1所述托伐普坦磷酸钠化合物，其特征在于，所述托伐普坦磷酸钠化合物的含水量为8.0％-30.0％。
3.如权利要求1所述托伐普坦磷酸钠化合物，其特征在于，所述晶型a的差示扫描量热曲线在142℃±2℃、335℃±2℃处有吸热峰。
4.权利要求1-3任一所述托伐普坦磷酸钠化合物的制备方法，其特征在于，包括：
5.如权利要求4所述托伐普坦磷酸钠化合物的制备方法，其特征在于，包括如下(1)-...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈磊，石强胜，武滔，苏帮庆，姚力华，王端统，胡功允，梁峰，
申请(专利权)人：广东赛烽医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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