【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制备黄体酮颗粒物，尤其是黄体酮晶体或粉体的方法，以及涉及所得黄体酮晶体或粉体及其注射剂。
技术介绍
1、众所周知，对于药物，产品的剂型、物理形态，诸如晶型、粒度、溶解性等对其体内释放、生物利用度等方面具有显著的影响。因此，制备具有优势晶型、优势粒度等的制剂受到越来越多的关注。
2、黄体酮在临床上广泛应用于治疗月经不调、先兆流产等黄体功能不足引起的病症。已知，黄体酮是一种具有多晶型的物质，其中的α晶型和β晶型比较稳定且晶体结构明确(熔点分别约为131℃、123℃)，均具有生物活性(r.woolfet.al proc.soc.exp.biol.med.,1948,68(1),79-83；r.lancaster et.al j.pharm.sci.,2007,96(12),3419-3431)。不同晶型结构的黄体酮具有不同的熔点、表观溶解度、光学性质等，因此对所得制剂的体内代谢、生物利用度等造成影响。
3、现有技术中常见的多晶型药物的制备方法包括溶液结晶、熔融法、升华法、粉碎研磨法等常规方法，并且还包括急速冷冻、毛细管生成法、高通量筛选法、超临界流体法、激光诱导等非常规方法。
4、例如，在cn107417756a公布了一种浓缩黄体酮有机溶液制备黄体酮晶型的方法。然而，该文献所公开的方法还需进行研磨等处理才能得到粒径分布符合要求的样品。再者，cn109223722a公开了一种通过冻干黄体酮水包油型乳液制备黄体酮纳米晶注射剂的方法。然而该文献所记载的方法一方面在放大生产冻干时使用的有机溶剂
5、此外，目前最常见的黄体酮制剂为口服制剂和注射剂。口服制剂虽然给药最为方便，患者顺应性好，但其首过效应显著，生物利用度仅为10％左右。因此，从临床应用来看，黄体酮水性长效注射剂开发的重要性越来越显著。黄体酮水性长效注射剂的实现方式主要有包载式(例如聚合物型水性黄体酮注射剂等)和直接式(例如黄体酮混悬型长效注射剂以及粉针剂)。其中包载式涉及到载药量、包封率等方面的问题，不仅制备过程较为复杂，也会增加后期质量标准制定的工作难度。而直接式可以根据临床需要方便地控制黄体酮粒径及浓度，使给药频率最低而治疗效果最佳，最大程度地增强患者的顺应性。
6、因此，开发出一种工艺简单、稳定性好、有缓释作用的黄体酮颗粒物，尤其是晶体或粉体的制备方法具有重要意义。
技术实现思路
1、鉴于现有技术中制备不同黄体酮颗粒物，尤其是晶体或粉体存在的问题，本专利技术提出了一种稳定性好的黄体酮颗粒物的制备方法，并且本专利技术所提出的方法操作简单，易于工业化放大生产。
2、为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术的第一方面提供了一种制备黄体酮颗粒物的方法，其中所述方法包括：
3、步骤1，使黄体酮溶于溶剂中以提供黄体酮溶液；
4、步骤2，将所述黄体酮溶液以预定速度泵入到高速剪切或剧烈搅拌的黄体酮的析出溶剂中以使黄体酮析出；和
5、步骤3，分离析出物并进行干燥以获得所述黄体酮颗粒物；其中，所述黄体酮颗粒物为黄体酮晶体或黄体酮粉体。
6、具体地，一些实施方案中，本专利技术涉及一种制备黄体酮晶体的方法，其中，所述方法包括：
7、将黄体酮溶于溶剂中以提供黄体酮溶液；
8、将所述黄体酮溶液以预定速度泵入至冷却的高速剪切或剧烈搅拌的析出溶剂中以使黄体酮析出；所述的析出溶剂为水、有机溶剂或水与有机溶剂的混合物；
9、分离所析出的黄体酮并进行冷冻干燥以获得黄体酮晶体。
10、在本专利技术的一些实施方案中，所述黄体酮溶液的浓度为10mg/ml至500mg/ml；进一步优选为200mg/ml至450mg/ml。
11、在本专利技术的一些实施方案中，溶解黄体酮所用的溶剂为与水互溶的有机溶剂；优选地，所述溶解黄体酮所用的溶剂为选自甲醇、无水乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或它们的混合物，或者上述醇类的水溶液；优选地，所述溶解黄体酮所用的溶剂为甲醇、无水乙醇或95vol％乙醇；更优选地，所述溶解黄体酮所用的溶剂为甲醇或无水乙醇。
12、其中，在本专利技术中，为获得所需浓度的黄体酮溶液，可以进行适当的加热。
13、在本专利技术的一些实施方案中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种；优选地，所述析出溶剂为水、乙醇或水与乙醇的混合物。在本专利技术的一些实施方案中，所述析出溶剂为水；另一些实施方案中，所述析出溶剂为乙醇；又一些实施方案中，所述析出溶剂为乙醇和水的混合物，其中，可根据需要调节水和乙醇的体积比为20:1～1:20，例如水和乙醇的体积比包括但不限于4:1、1:1、1:4。
14、在本专利技术的一些实施方案中，可通过蠕动泵控制黄体酮溶液向析出溶剂的泵入，泵入速度例如为50ml/min至500ml/min，优选100ml/min至400ml/min。
15、在本专利技术的一些实施方案中，所述剧烈搅拌通常为500rpm至2000rpm，优选700rpm至1000rpm的转速。所述高速剪切可通过转速为3000rpm至20000rpm的高速搅拌来实现，优选地转速为7000rpm至20000rpm。
16、在本专利技术的一些实施方案中，所述析出溶剂的温度为-20℃至25℃。更具体地，当以水作为析出溶剂时，其温度为1℃至25℃；当以有机溶剂作为析出溶剂时，析出溶剂的温度为-20℃至0℃；当以水与有机溶剂的混合物作为析出溶剂时，析出溶剂的温度为-10℃至25℃，优选地，析出溶剂的温度为-10℃至0℃。
17、在本专利技术一些实施方案中，泵入的黄体酮溶液与析出溶剂的体积比为1.5:1～1:10，优选为1:1.5～1:5。其中，可例如通过蠕动泵控制黄体酮溶液向析出溶剂的泵入，泵入速度例如为50ml/min至500ml/min，优选100ml/min至400ml/min。
18、为了分散的需要，所述黄体酮溶液中可进一步包含：基于所述黄体酮溶液的质量，0.5wt％至3wt％，优选1wt％至2wt％的表面活性剂。所述表面活性剂包括但不限于聚山梨酯20(吐温20)、聚山梨酯80(吐温80)、失水山梨醇脂肪酸酯(司盘20、40、60、80)、琥珀酸酯、单硬脂酸甘油酯等。其中，这些表面活性剂可能会包含在黄体酮沉淀物中。通过分离步骤，例如通过洗涤沉淀，可除去沉淀物中的少量的表面活性剂，从而在最终的粉体中可以不含或仅含痕量的表面活性剂。
19、根据本专利技术的方法，具体地，为得到α晶型的黄体酮，优选乙醇作为析出溶剂；更优选地，可以向析出溶剂中事先加入α型晶种，此时，析出溶剂的种类可以不受限制。为得到β晶型的黄体酮，优选以水作为析出溶剂，甲醇作为溶解黄体酮的有机溶剂；更优选地，类似地，可以事先向析出溶剂中加入β型晶种。
20、本专利技术的一些实施方案中，可将晶种加入到冷却至特定温度的析出溶剂中，其中晶种可本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种黄体酮颗粒物，所述黄体酮颗粒物的制备方法包括：
2.根据权利要求1所述的颗粒物，其中，步骤2进一步为：将所述黄体酮溶液以预定速度泵入至冷却的高速剪切或剧烈搅拌的析出溶剂中以使黄体酮析出；所述析出溶剂为水、有机溶剂或水与有机溶剂的混合物；
3.根据权利要求2所述的颗粒物，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种；优选地，所述析出溶剂为水、乙醇或水与乙醇的混合物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的颗粒物，其中所述析出溶剂的温度为-20℃至25℃；优选地，当以水作为析出溶剂时，温度为1℃至25℃；当以有机溶剂作为析出溶剂时，析出溶剂的温度为-20℃至0℃；当以水与有机溶剂的混合物作为析出溶剂时，析出溶剂的温度为-10℃至25℃。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的颗粒物，其中所述剧烈搅拌的转速为500rpm至2000rpm，优选700rpm至2000rpm，或者优选700rpm至1000rpm；所述高速剪切通过转速为3000rpm至20000rpm，优选5000rpm至20000rmp或者优选7000rpm
6.根据权利要求1至5中任一项所述的颗粒物，其中溶解黄体酮所用的溶剂为与水互溶的有机溶剂；优选地，所述步骤1中溶解黄体酮所用的溶剂为选自甲醇、无水乙醇、乙二醇、异丙醇和丙酮中的一种或它们的混合物，或者上述醇类的水溶液；进一步优选地，所述步骤1中溶解黄体酮所用的溶剂为选自甲醇、无水乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或它们的混合物，或者上述醇类的水溶液。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的颗粒物，所述黄体酮溶液的泵入速度为6mL/min至500mL/min。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的颗粒物，其中，所述黄体酮溶液的浓度为10mg/mL至500mg/mL。
9.根据权利要求2至8中任一项所述的颗粒物，其中所述冷冻干燥包括：将分离析出的黄体酮重新分散于2wt％至4wt％甘露醇水溶液中；然后进行冻干。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的颗粒物，其中向所述黄体酮溶液中加入表面活性剂以使所述黄体酮溶液进一步包含，基于所述黄体酮溶液的质量，0.5wt％至3wt％，优选1wt％至2wt％的表面活性剂；或者向所述黄体酮的析出溶剂中加入表面活性剂使析出溶剂中进一步包含，基于析出溶剂的质量，0.1～2wt％，优选0.3～0.8wt％的表面活性剂。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的颗粒物，优选乙醇作为析出溶剂，得到α晶型的黄体酮；
12.根据权利要求1至11中任一项所述的颗粒物，其中所述方法进一步包括：在将所述黄体酮溶液加入至所述析出溶剂之前，将预定晶型的晶种加入至析出溶剂中以更稳定地得到对应晶型的黄体酮。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的颗粒物，其中，泵入的黄体酮溶液与析出溶剂的体积比为1.5:1～1:30。
14.一种黄体酮晶体或粉体，所述黄体酮晶体根据权利要求1至13中任一项所述的方法制备得到，所述黄体酮晶体或粉体具有D[4,3]为0.3μm至60μm的粒径。
15.一种黄体酮注射剂，其中所述注射剂包括有效量的权利要求14所述的黄体酮晶体或粉体。
...【技术特征摘要】
1.一种黄体酮颗粒物，所述黄体酮颗粒物的制备方法包括：
2.根据权利要求1所述的颗粒物，其中，步骤2进一步为：将所述黄体酮溶液以预定速度泵入至冷却的高速剪切或剧烈搅拌的析出溶剂中以使黄体酮析出；所述析出溶剂为水、有机溶剂或水与有机溶剂的混合物；
3.根据权利要求2所述的颗粒物，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种；优选地，所述析出溶剂为水、乙醇或水与乙醇的混合物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的颗粒物，其中所述析出溶剂的温度为-20℃至25℃；优选地，当以水作为析出溶剂时，温度为1℃至25℃；当以有机溶剂作为析出溶剂时，析出溶剂的温度为-20℃至0℃；当以水与有机溶剂的混合物作为析出溶剂时，析出溶剂的温度为-10℃至25℃。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的颗粒物，其中所述剧烈搅拌的转速为500rpm至2000rpm，优选700rpm至2000rpm，或者优选700rpm至1000rpm；所述高速剪切通过转速为3000rpm至20000rpm，优选5000rpm至20000rmp或者优选7000rpm至20000rpm的剪切仪来实现。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的颗粒物，其中溶解黄体酮所用的溶剂为与水互溶的有机溶剂；优选地，所述步骤1中溶解黄体酮所用的溶剂为选自甲醇、无水乙醇、乙二醇、异丙醇和丙酮中的一种或它们的混合物，或者上述醇类的水溶液；进一步优选地，所述步骤1中溶解黄体酮所用的溶剂为选自甲醇、无水乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或它们的混合物，或者上述醇类的水溶液。
7.根据权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：梁相永，李明，苏正兴，郭大成，易聪，魏巍，李丹，赵栋，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：
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