【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于尼达尼布制剂开发，具体涉及一种尼达尼布混悬液制剂及其制备方法和在治疗肺纤维化中的应用。
技术介绍
1、肺纤维化是一种病因不明、病程不可逆转的严重肺部疾病。在临床上，呼吸困难、干咳、乏力、易疲劳是肺纤维化患者的主要表现。医学影像学检测提示，肺纤维化患者的肺部出现大量胶原纤维沉积、肺泡大量丢失、正常肺组织结构改变等现象，气体交换功能丧失，最终因呼吸衰竭而死亡。肺纤维化可分为特发性肺纤维化、继发性肺纤维化、遗传性肺纤维化以及其他肺纤维化。
2、目前治疗肺纤维化药物有吡非尼酮、尼达尼布、抗酸药物、n-乙酰半胱氨酸，其中获批的有效治疗特发性肺纤维化的药物仅有吡非尼酮、尼达尼布。尼达尼布是一种细胞内酪氨酸酶、酪氨酸激酶抑制剂，靶向作用机制明确，主要用于特发性肺间质纤维化的治疗。尼达尼布竞争性地抑制这两种非受体酪氨酸激酶和受体酪氨酸激酶。尼达尼布的nrtk目标包括lck，lyn和src。尼达尼布的rtk靶标包括血小板衍生的生长因子受体α和β；成纤维细胞生长因子受体1、2和3；血管内皮生长因子受体1、2和3；和flt3。它在特发性肺纤维化中的使用取决于对pdgfr，fgfr和vegfr的抑制作用，这些抑制作用会增加成纤维细胞的增殖，迁移和转化。
3、上市产品的尼达尼布为口服软胶囊，其产品规格较大，有100mg和150mg两个规格，但产品生物利用率低，仅有不足5％的生物利用度，肝脏首过效应和转运子效应显著，且胃肠道和肝脏副作用发生概率较高，最常见不良反应(≥5％)是：腹泻，恶心，腹痛，呕吐，肝酶升高，食欲减退
4、专利cn112867707a显示乙磺酸尼达尼布对ph值和离子比较敏感，制备的溶液稳定性较差，不易长期储存。该专利测试了各种溶液体系，最终还是采用了妥协的办法，通过使用前将第一溶液和第二溶液混合解决不易长期稳定存储的上述问题。但这种方法使用前需要将两种溶液混合，操作比较繁琐，混合效果具有不确定性。
5、专利cn109758437a提供了一种尼达尼布冻干脂质体制剂及其制备方法，也未能实现长期稳定的尼达尼布溶液制剂。尼达尼布冻干脂质体制剂虽然可以长期稳定保存，但需要在使用前复溶，操作繁琐，且复溶后的状态也一定程度影响药效的发挥。
技术实现思路
1、针对现有技术存在的不足，本专利技术提供一种尼达尼布混悬液制剂及其制备方法和在治疗肺纤维化中的应用。
2、本专利技术的目的在于开发一种可长期稳定保存的可直接肺部给药的高利用率的尼达尼布混悬溶液，以便以更低的剂量用于肺纤维化的给药治疗，从而更加利于患者的治疗。
3、本专利技术第一方面提供一种尼达尼布混悬液制剂的制备方法，包括以下步骤：
4、步骤s1：将磷脂和胆固醇50～70℃条件下溶于有机溶剂中，保温得到溶液a；
5、步骤s2：将无机盐50～70℃条件下溶于注射用水中，保温得到溶液b；
6、步骤s3：将乙磺酸尼达尼布溶于注射用水中，得到溶液c；
7、步骤s4：将溶液a和溶液b在50～70℃条件下用微流控混合得到混悬液e；
8、步骤s5：通过切向流膜过滤去除混悬液e中的有机溶剂，然后加入溶液c，50～70℃条件下保温一段时间；制备过程中按需加入渗透压调节剂使最终形成的混悬液生理等渗，得到所述尼达尼布混悬液制剂。
9、作为尼达尼布混悬液制剂的制备方法的一种优化方案，还包括步骤s6：完成步骤s5后，用除菌过滤器过滤混悬液，得到尼达尼布混悬液制剂。
10、作为尼达尼布混悬液制剂的制备方法的一种优化方案，将渗透压调节剂溶于注射用水中，得到溶液d，制备过程中按需加入溶液d使最终得到所述尼达尼布混悬液制剂生理等渗。
11、较佳地，溶液d中渗透压调节剂的浓度在50mg/g～300mg/g范围内，溶液d在切向流膜过滤操作之前或之后加入。
12、作为尼达尼布混悬液制剂的制备方法的一种优化方案，步骤s1中使用的磷脂材料包括二棕榈酰磷脂酰胆碱。
13、作为尼达尼布混悬液制剂的制备方法的一种优化方案，步骤s1中使用的磷脂材料还包括培化磷脂酰乙醇胺。
14、作为尼达尼布混悬液制剂的制备方法的一种优化方案，步骤s2中使用的无机盐为硫酸铵。
15、作为尼达尼布混悬液制剂的制备方法的一种优化方案，渗透压调节剂选自：蔗糖、乳糖、海藻糖、甘露醇。
16、作为尼达尼布混悬液制剂的制备方法的一种优化方案，步骤s4中，溶液a作为油相，流速为10ml/min～20ml/min；溶液b作为水相，流速为40ml/min～90ml/min。
17、作为尼达尼布混悬液制剂的制备方法的一种优化方案，溶液a中磷脂和胆固醇总的浓度在113mg/g～182mg/g范围内；溶液b中无机盐的浓度在33mg/g～66mg/g范围内；溶液c中乙磺酸尼达尼布的浓度在2.5mg/ml～15mg/ml范围内；步骤s5中，去除有机溶剂后的混悬液e与溶液c按体积比2:1～5:1混合。
18、本专利技术第二方面是提供一种尼达尼布混悬液制剂，该制剂用于治疗肺纤维化；尼达尼布混悬液制剂为含乙磺酸尼达尼布的脂质体的混悬液，脂质体中磷脂材料至少包含二棕榈酰磷脂酰胆碱和胆固醇。
19、较佳地，尼达尼布混悬液制剂采用上述制备方法制得。
20、较佳地，尼达尼布混悬液制剂的ph值在5～7范围内，混悬液中脂质体的平均粒径在80-150nm范围内。
21、本专利技术第三方面是提供上述尼达尼布混悬液制剂在治疗肺纤维化中的应用，将所述尼达尼布混悬液制剂雾化后通过吸入直接作用于患者肺部。脂质体具有良好的生物相容性而没有免疫原性，而且100nm左右的脂质体很容易透过血管壁和细胞膜等生物屏障。因此，上述尼达尼布混悬液制剂经患者吸入后，能靶向在肺中持续释放，降低对肺组织的刺激性，同时降低药物剂量并提高生物利用度。
22、有益效果
23、本专利技术将尼达尼布制成脂质体混悬液，能够实现药物在肺部的靶向释放，大大提高尼达尼布的生物利用度，有助于使用更低剂量达到良好的治疗效果并减少副作用。
24、本专利技术提供的混悬液配方结合制备方法解决了乙磺酸尼达尼布对ph值和离子敏感的问题，呼吸道表面有大量的离子，这些离子会使吸入的乙磺酸尼达尼布析出，本专利技术采用特定的磷脂和工艺包载制得的脂质体混悬液克服了乙磺酸尼达尼布的析出问题，并且在生理盐水中保持稳定确保药物混悬液的长期稳定性，无需依赖使用前两步混合或冻干复溶过程。稳定性的提升不仅便于运输、储存及给药过程，对保障药物的有效性和安全性也具有重要意义。
25、本专利技术提供的乙磺酸尼达尼布混悬液具备良好的缓释性能，能够在较长时间内维持稳定的药物释放，有助于保持有效的血药浓度，进一步增本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种尼达尼布混悬液制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的尼达尼布混悬液制剂的制备方法，其特征在于：步骤S1中使用的磷脂材料包括二棕榈酰磷脂酰胆碱。
3.根据权利要求2所述的尼达尼布混悬液制剂的制备方法，其特征在于：步骤S1中使用的磷脂材料还包括培化磷脂酰乙醇胺。
4.根据权利要求1所述的尼达尼布混悬液制剂的制备方法，其特征在于：步骤S2中使用的无机盐为硫酸铵；和/或
5.根据权利要求1所述的尼达尼布混悬液制剂的制备方法，其特征在于：步骤S4中，溶液A作为油相，流速为10ml/min~20ml/min；溶液B作为水相，流速为40ml/min~90ml/min。
6.根据权利要求1至5任一项所述的尼达尼布混悬液制剂的制备方法，其特征在于：溶液A中磷脂和胆固醇总的浓度在113mg/g~182mg/g范围内；溶液B中无机盐的浓度在33mg/g~66mg/g范围内；溶液C中乙磺酸尼达尼布的浓度在2.5mg/ml~15mg/ml范围内；步骤S5中，去除有机溶剂后的混悬液E与溶液C按体积比2:1~5:
7.一种尼达尼布混悬液制剂，其特征在于：用于治疗肺纤维化；所述尼达尼布混悬液制剂为含乙磺酸尼达尼布的脂质体的混悬液，脂质体中磷脂材料至少包含二棕榈酰磷脂酰胆碱和胆固醇。
8.根据权利要求7所述的尼达尼布混悬液制剂，其特征在于：采用权利要求1至6任一项所述的制备方法制得。
9.根据权利要求8所述的尼达尼布混悬液制剂，其特征在于：所述混悬液的pH值在5~7范围内，所述混悬液中脂质体的平均粒径在80-150nm范围内。
10.根据权利要求8或9所述的尼达尼布混悬液制剂在治疗肺纤维化中的应用，其特征在于：将所述尼达尼布混悬液制剂雾化后通过吸入直接作用于患者肺部。
...【技术特征摘要】
1.一种尼达尼布混悬液制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的尼达尼布混悬液制剂的制备方法，其特征在于：步骤s1中使用的磷脂材料包括二棕榈酰磷脂酰胆碱。
3.根据权利要求2所述的尼达尼布混悬液制剂的制备方法，其特征在于：步骤s1中使用的磷脂材料还包括培化磷脂酰乙醇胺。
4.根据权利要求1所述的尼达尼布混悬液制剂的制备方法，其特征在于：步骤s2中使用的无机盐为硫酸铵；和/或
5.根据权利要求1所述的尼达尼布混悬液制剂的制备方法，其特征在于：步骤s4中，溶液a作为油相，流速为10ml/min~20ml/min；溶液b作为水相，流速为40ml/min~90ml/min。
6.根据权利要求1至5任一项所述的尼达尼布混悬液制剂的制备方法，其特征在于：溶液a中磷脂和胆固醇总的浓度在113mg/g~182mg/g范围内；溶...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋志君，秦飞，黄美，刘晨，刘彦鹏，赵芹，陆小娟，
申请(专利权)人：江苏长泰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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