【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于急性髓系白血病治疗，特别涉及三氧化二砷和p97抑制剂在制备治疗急性髓系白血病药物中的应用。
技术介绍
1、急性髓性白血病(aml)是一种异质性血液系统恶性肿瘤，其特征是异常和分化细胞浸润到骨髓和血液中。急性早幼粒细胞白血病(apl)占aml的5-10％，可通过全反式维甲酸和三氧化二砷(ato)联合治疗。然而，ato单独治疗不能给非apl的aml患者带来任何生存益处，当与其他药物联合使用时，其疗效有限。为了将ato在apl中的成功应用扩大到治疗其他类型的aml当中，深入探索ato在apl中的一般机制是必要的。这一探索将为确定最佳合成致死药物以提高ato对非apl的aml患者治疗效果铺平道路。
2、ato诱导apl缓解的主要机制是促进pml-rarα融合蛋白的降解。此外，ato具有诱导产生活性氧(ros)的能力，促进细胞死亡。然而，研究表明，ros可能不是ato诱导细胞死亡所必需的。因此，pml-rarα降解和ros上调是否足以导致apl细胞死亡仍有待探讨。此外，ato直接靶向某些含有巯基的功能蛋白，提示另一种导致细胞凋亡的途径。内质网(er)中受损蛋白的积累可引起内质网应激，为了控制轻度应激和维持细胞稳态，细胞启动未折叠蛋白反应(upr)，其中包括三个途径：perk-eif2α，ire1α-xbp1和atf6α。然而，严重的内质网应激会触发细胞凋亡，主要是通过激活perk-eif2α-atf4-chop通路，同时这也是整合应激反应(isr)的一部分。isr涉及四种丝氨酸/苏氨酸激酶：perk、pkr、hr
3、遭受不可逆损伤的蛋白质需要通过蛋白质降解系统进行清除，该系统包括er相关降解通路(erad)和核糖体相关质量控制(rqc)。erad的底物在hrd1的帮助下从内质网膜转移到细胞质中，这一过程与aaa atp酶vcp/p97水解atp产生的能量耦合。rqc是一种针对停滞核糖体上有缺陷的新生肽的降解途径。该途径的关键蛋白包括泛素连接酶listerin及其辅助因子nemf。nemf识别肽基转移rna分子并招募listerin使停滞的多肽泛素化，随后借助vcp/p97从60s核糖体中提取多肽。最终，这两种途径的底物都被蛋白酶体降解。考虑到vcp/p97在erad和rqc中的关键作用，探索p97抑制剂作为ato治疗非apl的aml的潜在合成致死药物是有必要的。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是提供三氧化二砷和p97抑制剂在制备治疗急性髓系白血病药物中的应用，本专利技术进一步探索ato治疗apl的一般机制，研究ato诱导的蛋白损伤激活apl细胞中的isr还是upr，探索p97抑制剂作为ato治疗非apl的aml的潜在合成致死药物的可能性。
2、本专利技术提供了三氧化二砷和p97抑制剂在制备治疗急性髓系白血病药物中的应用。
3、优选地，所述p97抑制剂包括nms-873。
4、优选地，所述药物还包含药学上可接受的载体和/或辅料。
5、优选地，所述药学上可接受的载体和/或辅料包括稀释剂、粘合剂、表面活性剂、致湿剂、吸附载体、润滑剂、填充剂、崩解剂中的至少一种。
6、优选地，所述药物的剂型包括片剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂中的至少一种。
7、优选地，所述急性髓系白血病包括aml1-eto或mll融合白血病。
8、有益效果
9、本专利技术的研究结果揭示了ato和p97抑制剂在ato低敏感aml细胞中的合成致死效应，这些发现为推进ato在临床中的应用奠定了基础。
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1.三氧化二砷和p97抑制剂在制备治疗急性髓系白血病药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述p97抑制剂包括NMS-873。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物还包含药学上可接受的载体和/或辅料。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述药学上可接受的载体和/或辅料包括稀释剂、粘合剂、表面活性剂、致湿剂、吸附载体、润滑剂、填充剂、崩解剂中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物的剂型包括片剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述急性髓系白血病包括AML1-ETO或MLL融合白血病。
【技术特征摘要】
1.三氧化二砷和p97抑制剂在制备治疗急性髓系白血病药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述p97抑制剂包括nms-873。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物还包含药学上可接受的载体和/或辅料。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述药学上可接受的载体和/...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘晗，谢树峰，陈织虹，王睿恒，龙金兰，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属瑞金医院，
类型：发明
国别省市：
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