【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及鲁索替尼二水合物(ruxolitinib di-hydrate)和鲁索替尼游离碱的固体形式、其制备方法和包含它们的组合物。
技术介绍
1、蛋白酪氨酸激酶(jak)的janus激酶家族属于非受体型酪氨酸激酶并且包括家族成员：jak1(也称为janus激酶-1)、jak2(也称为janus激酶-2)、jak3(也称为白细胞janus激酶；jakl；l-jak和janus激酶-3)和tyk2(也称为蛋白酪氨酸激酶2)。涉及jak以及信号转导因子和转录激活因子(stat)的途径参与多种细胞因子的信号传导。细胞因子是刺激几乎所有细胞类型的生物反应的低分子量多肽或糖蛋白。一般来说，细胞因子受体不具有内在酪氨酸激酶活性，并且因此需要受体相关激酶来传播磷酸化级联。jak满足这种功能。细胞因子与其受体结合，导致受体二聚化，并且这使得jak能够磷酸化彼此以及细胞因子受体内的特定酪氨酸基序。识别这些磷酸酪氨酸基序的stat被募集至受体，并且然后自身被jak依赖性酪氨酸磷酸化事件激活。激活后，stat从受体解离、二聚化并易位至细胞核，从而与特定dna位点结合并且改变转录(scott,m.j.,c.j.godshall等(2002).“jaks,stats,cytokines,and sepsis.”clin diagn lab immunol 9(6):1153-9)。
2、jak家族在参与免疫反应的细胞增殖和功能的细胞因子依赖性调控中发挥作用。据信jak/stat途径并且特别是所有四种jak家族成员在哮喘反应、慢性阻塞性肺病、支
3、与前述内容一致，jak 1/2抑制剂鲁索替尼((r)-3-(4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈)在美国已被批准作为用于治疗骨髓纤维化、真性红细胞增多症、急性移植物抗宿主疾病和慢性移植物抗宿主疾病的口服药物。鲁索替尼也已被批准作为治疗特应性皮炎的表面乳膏，并且已在治疗白斑病和银屑病的临床试验中进行了研究。
4、上述获批产品目前使用鲁索替尼的磷酸盐。稳定的结晶鲁索替尼磷酸盐在美国专利号8,722,693中有描述并获得专利。鉴于稳定的结晶鲁索替尼磷酸盐在批准的药物中的成功使用，没有必要研究游离碱的其他盐或固体形式。然而，令人惊讶的是，申请人在与使用鲁索替尼磷酸盐制造表面产品相关的放大工作期间发现了本文所述的鲁索替尼的结晶二水合物形式。因此，本文讨论了结晶鲁索替尼二水合物，以及制备和包括在某些药物制剂中使用结晶鲁索替尼二水合物的方法。
5、本文还讨论了鲁索替尼的其他固体形式，诸如无水结晶鲁索替尼游离碱。
技术实现思路
1、本公开尤其提供了一种固体形式，所述固体形式是具有以下结构的鲁索替尼二水合物：
2、
3、本公开提供了一种固体形式，所述固体形式是结晶鲁索替尼游离碱。
4、本公开还提供了制备鲁索替尼二水合物的固体形式的方法，所述方法包括从包含鲁索替尼游离碱和水性溶剂组分的溶液分离所述固体形式。本公开还提供了制备无水结晶鲁索替尼游离碱的方法。
5、本公开还提供了包含鲁索替尼二水合物的固体形式的药物组合物。本公开还提供了包含无水结晶鲁索替尼游离碱的药物组合物。在一个方面中，药物组合物是表面药物制剂。在一个方面中，药物组合物是口服剂型，所述口服剂型是持续释放剂型。本公开还提供了一种制备用于涂覆皮肤的表面药物制剂的方法，所述方法包括将鲁索替尼二水合物合并至制剂中。本公开还提供了一种制备用于涂覆皮肤的表面药物制剂的方法，所述方法包括将无水结晶鲁索替尼游离碱合并至制剂中。
6、本公开还提供了一种制备口服制剂的方法，所述方法包括将鲁索替尼二水合物与一种或多种药学上可接受的载体混合或制粒。本公开还提供了一种制备口服制剂的方法，所述方法包括将无水结晶鲁索替尼游离碱与一种或多种药学上可接受的载体混合或制粒。
7、本公开还提供了治疗有需要的患者的本文所述的疾病的方法，所述方法包括向患者施用本公开的药物组合物或固体形式。
8、本公开还提供了治疗皮肤病症的方法，所述方法包括将本文所述的药物组合物或固体形式涂覆至患者的皮肤的受影响区域。
9、本公开还提供了用于本文所述的方法中的任一者中的鲁索替尼二水合物。本公开还提供了用于本文所述的方法中的任一者中无水结晶鲁索替尼游离碱。本公开还提供了鲁索替尼二水合物用于制备用于本文所述的方法中的任一者中的药剂的用途。本公开还提供了无水结晶鲁索替尼游离碱用于制备用于本文所述的方法中的任一者中的药剂的用途。
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1.一种固体形式，所述固体形式是结晶鲁索替尼二水合物：
2.如权利要求1所述的固体形式，其中所述固体形式的特征为具有就2-θ(±0.2度)来说选自6.9、10.6、11.6、12.9、15.1、15.4、19.0、21.8、22.7、23.1、24.8和25.7度的至少一个XRPD峰。
3.如权利要求1所述的固体形式，其中所述固体形式的特征为具有就2-θ(±0.2度)来说选自6.9、10.6、11.6、12.9、15.1、15.4、19.0、21.8、22.7、23.1、24.8和25.7度的至少五个XRPD峰。
4.如权利要求1-3中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式的特征为具有特征峰基本上如图2中所示的XRPD图案。
5.如权利要求1-4中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式的特征为具有P212121空间群并且晶胞式单位(Z)为8的单晶x射线衍射。
6.如权利要求5所述的固体形式，其中所述固体形式具有晶胞参数：a是约b是约c是约α是约90°，β是约90°并且γ是约90°。
7.如权利要求1-6中任一
8.如权利要求1-6中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式的特征为具有基本上如图3中所展示的DSC热谱图。
9.如权利要求1-8中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式的特征为具有基本上如图4中所展示的TGA热谱图。
10.一种固体形式，所述固体形式是无水结晶鲁索替尼游离碱。
11.如权利要求10所述的固体形式，其中所述固体形式是基本上分离的。
12.如权利要求10或11所述的固体形式，其中所述固体形式的特征为具有就2-θ(±0.2度)来说选自7.2、11.5、11.6、13.2、14.0、15.4、15.7、18.2、19.1、19.6、22.0和23.9度的至少一个XRPD峰。
13.如权利要求10-12中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式的特征为具有特征峰基本上如图13中所示的XRPD图案。
14.如权利要求10-13中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式的特征为DSC热谱图中具有起始温度(±5℃)为83℃并且最高温度(±5℃)为93℃的吸热峰。
15.如权利要求10-13中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式的特征为具有基本上如图15或图16中所展示的DSC热谱图。
16.如权利要求10-15中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式的特征为具有基本上如图17或图18中所展示的TGA热谱图。
17.一种制备如权利要求1-9中任一项所述的固体形式的方法，所述固体形式是鲁索替尼二水合物：
18.如权利要求17所述的方法，其中所述水性溶剂组分包含极性质子溶剂和水，其中所述极性质子溶剂是异丙醇。
19.如权利要求17或18中任一项所述的方法，其中所述鲁索替尼游离碱通过一种方法来制备，所述方法包括使鲁索替尼磷酸盐：
20.一种制备如权利要求10-16中任一项所述的固体形式的方法，所述方法包括将结晶鲁索替尼二水合物干燥。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述干燥包括将结晶鲁索替尼二水合物在含有干燥剂罐中在约室温下干燥。
22.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-16中任一项所述的固体形式。
23.如权利要求22所述的药物组合物，所述药物组合物是口服剂型。
24.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述口服剂型是立即释放剂型。
25.如权利要求22-24中任一项所述的药物组合物，其中所述固体形式是鲁索替尼二水合物，所述鲁索替尼二水合物以按游离碱计约5至约25mg的量存在。
26.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述口服剂型是持续释放剂型。
27.如权利要求22、23和26中任一项所述的药物组合物，其中所述固体形式是鲁索替尼二水合物，所述鲁索替尼二水合物以按游离碱计约10至约50mg的量存在。
28.如权利要求22所述的药物组合物，其中所述组合物是表面制剂。
29.如权利要求28所述的药物组合物，其中所述表面制剂是乳膏制剂。
30.如权利要求29所述的药物组合物，其中所述乳膏制剂包含水包油乳液。
31.如权利要求30所述的药物组合物，其中所述乳膏制剂通过将鲁索替尼二水合物合并在所述水包油乳液中来制备。
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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种固体形式，所述固体形式是结晶鲁索替尼二水合物：
2.如权利要求1所述的固体形式，其中所述固体形式的特征为具有就2-θ(±0.2度)来说选自6.9、10.6、11.6、12.9、15.1、15.4、19.0、21.8、22.7、23.1、24.8和25.7度的至少一个xrpd峰。
3.如权利要求1所述的固体形式，其中所述固体形式的特征为具有就2-θ(±0.2度)来说选自6.9、10.6、11.6、12.9、15.1、15.4、19.0、21.8、22.7、23.1、24.8和25.7度的至少五个xrpd峰。
4.如权利要求1-3中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式的特征为具有特征峰基本上如图2中所示的xrpd图案。
5.如权利要求1-4中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式的特征为具有p212121空间群并且晶胞式单位(z)为8的单晶x射线衍射。
6.如权利要求5所述的固体形式，其中所述固体形式具有晶胞参数：a是约b是约c是约α是约90°，β是约90°并且γ是约90°。
7.如权利要求1-6中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式的特征为dsc热谱图中具有起始温度(±5℃)为61℃并且最高温度(±5℃)为67℃的吸热峰。
8.如权利要求1-6中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式的特征为具有基本上如图3中所展示的dsc热谱图。
9.如权利要求1-8中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式的特征为具有基本上如图4中所展示的tga热谱图。
10.一种固体形式，所述固体形式是无水结晶鲁索替尼游离碱。
11.如权利要求10所述的固体形式，其中所述固体形式是基本上分离的。
12.如权利要求10或11所述的固体形式，其中所述固体形式的特征为具有就2-θ(±0.2度)来说选自7.2、11.5、11.6、13.2、14.0、15.4、15.7、18.2、19.1、19.6、22.0和23.9度的至少一个xrpd峰。
13.如权利要求10-12中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式的特征为具有特征峰基本上如图13中所示的xrpd图案。
14.如权利要求10-13中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式的特征为dsc热谱图中具有起始温度(±5℃)为83℃并且最高温度(±5℃)为93℃的吸热峰。
15.如权利要求10-13中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式的特征为具有基本上如图15或图16中所展示的dsc热谱图。
16.如权利要求10-15中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式的特征为具有基本上如图17或图18中所展示的tga热谱图。
17.一种制备如权利要求1-9中任一项所述的固体形式的方法，所述固体形式是鲁索替尼二水合物：
18.如权利要求17所述的方法，其中所述水性溶剂组...
【专利技术属性】
技术研发人员：贾忠将，刘卫国，刘平里，D·梅洛尼，潘永春，周家成，T·休斯敦，
申请(专利权)人：因赛特公司，
类型：发明
国别省市：
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