【技术实现步骤摘要】
本申请涉及药物中间体合成，尤其是涉及1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的制备工艺。
技术介绍
1、一种jak1抑制剂乌帕替尼（upadacitinib）的关键中间体手性取的吡咯环：1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸。乌帕替尼（upadacitinib）是一种j是一种高效、有选择性的jak1抑制剂，jak激酶，是一类非受体酪氨酸激酶家族，已发现四个成员，即jak1、jak2、jak3和tyk1。jak的底物为stat，即信号转导子和转录激活子。stat被jak磷酸化后发生二聚，然后穿过核膜进入核内调节相关基因的表达，该信号通路称为jak-stat途径，因此jak在免疫介导的疾病病理生理过程中发挥重要作用，在治疗多种自身免疫性疾病及炎症性疾病的临床试验中表现出了很好的疗效如治疗特应性皮炎、风湿性关节炎，银屑病、溃疡性结肠炎等。乌帕替尼是由国际领先的生物制药企业艾伯维研发的小分子口服靶向药物，2019年8月，fda批准用于治疗类风湿性关节炎。2021年8月24日宣布，欧盟委员会批准用于治疗青少年的中度至重度特应性皮炎，目前成为我国覆盖适应症最多的选择性jak1抑制剂。但是，目前其产能较低，制备过程工艺参数要求较高，不能实现高纯度的大规模生产，因此，如何提供一种1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的制备工艺，具有较高的生产价值。
技术实现思路
1、为了提供一种较高收率，操作简单，生产成本低的1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸，本申请提供1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的制备工艺。
2、本申请提供1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的制备工艺，包括如下步骤：s1:将化合物n-cbz-4-氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯和三乙胺加入到二氯甲烷中，冷却后滴加乙基三苯基碘化磷，滴加完毕，反应混合物升至室温，在此温度下继续反应，处理除去溶剂，剩余物加用溶剂溶解后，析出三苯基膦氧化物，过滤，滤液减压下去除溶剂，得粗品，粗品用混合溶剂柱层析得中间产物;
3、s2:将中间产物溶解在溶剂中，加入氢氧化锂，反应混合物室温下温搅拌静置，处理除去有机溶剂，剩余液体用二氯甲烷萃取，合并有机相，洗涤，干燥并在减压下继续去除溶剂，然后用乙酸乙酯或石油醚重结晶，干燥，得半成品；
4、s3:将半成品溶解在溶剂中，加入靶碳，搅拌静置，用薄层色谱法和液相色谱监测反应完成情况，反应结束，过滤掉催化剂，洗涤滤饼，合并滤液和洗涤液，减压蒸发掉溶剂得1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸。
5、
6、通过采用上述技术方案，以n-cbz-4-氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯与wittig试剂乙基三苯基碘化磷作为合成起始点，先将n-cbz-4-氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯与wittig试剂乙基三苯基碘化磷发生亲核加成生成烯烃反应，然后使其在在碱性条件水解反应生成酸，然后在催化氢条件下双键还原反应，工艺合理，收率高，操作简单，生产成本低，利于大规模工业化生产。
7、在一个具体的可实施方案中，s1中n-cbz-4-氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯、三乙胺和乙基三苯基碘化磷的摩尔比例为1：2-2.1：1.1，冷却温度为0-2℃。
8、通过采用上述技术方案，n-cbz-4-氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯与wittig试剂乙基三苯基碘化磷能够充分进行取代，发生的副反应少，有利于后续分离，操作简单，收率高，通过对冷却温度的限定，进一步降低了副反应的发生。
9、在一个具体的可实施方案中，s1中混合溶剂为体积比例为10：1-3的乙酸乙酯和石油醚。
10、通过采用上述技术方案，混合溶剂的设置适合于本申请反应原料，不与反应原料发生其余副反应，提高了反应的稳定性，反应物能够在溶剂中充分溶解和分散，反应体系为均相体系，反应更加彻底，提高了原料利用率。
11、在一个具体的可实施方案中，s1中洗涤为用饱和氯化钠洗涤，硫酸钠干燥。
12、通过采用上述技术方案，洗涤后的滤饼中反应物被充分洗涤，进一步提高了原料的利用率，通过使用硫酸钠进行干燥，干燥充分，有利于后续反应的进行，进一步提高了反应的稳定性。
13、在一个具体的可实施方案中，s2中干燥为加热并真空环境下干燥，加热温度为43-47℃。
14、通过采用上述技术方案，反应物的干燥较为充分，同时不易发生变质，反应的稳定性更高。
15、在一个具体的可实施方案中，s3中加入靶碳后还包括通入氢气。
16、通过采用上述技术方案，靶碳的催化效果好，氢被活化成游离氢，参与还原，反应能够在相对温和的条件下进行反应，同时保持反应物性能稳定。
17、在一个具体的可实施方案中，s3中洗涤滤饼为用甲醇洗涤。
18、通过采用上述技术方案，洗涤效果较好，适应本申请的反应物设置，不发生其余副反应。
19、根据权利要求1所述的1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的制备工艺，其特征在于：所述s3中靶碳的质量为半成品的1-7wt%。
20、通过采用上述技术方案，靶碳的催化完全，反应速率适宜，不产生较多副产物。
21、在一个具体的可实施方案中，s2中溶剂为甲醇，s3中溶剂为乙醇。
22、通过采用上述技术方案，通过对两反应步骤设置不同的溶剂，更加适合于本申请的反应物设置，反应物能够在溶剂中充分溶解和分散，反应体系为均相体系，反应更加彻底，提高了原料利用率。
23、综上所述，本申请具有以下有益技术效果：
24、本申请工艺反应以n-cbz-4-氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯与wittig试剂乙基三苯基碘化磷作为合成起始点，原料易得，步骤短，工艺合理，收率高，操作简单，生产成本低，利于大规模工业化生产，通过对反应过程的反应物比例、工艺参数和溶剂选择进行设定，收率更高，产品后处理简单，三废较少。
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1.1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的制备工艺，其特征在于：包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的制备工艺，其特征在于：所述S1中N-Cbz-4-氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯、三乙胺和乙基三苯基碘化磷的摩尔比例为1：2-2.1：1.1，冷却温度为0-2℃。
3.根据权利要求1所述的1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的制备工艺，其特征在于：所述S1中混合溶剂为体积比例为10：1-3的乙酸乙酯和石油醚。
4.根据权利要求1所述的1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的制备工艺，其特征在于：所述S1中洗涤为用饱和氯化钠洗涤，硫酸钠干燥。
5.根据权利要求1所述的1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的制备工艺，其特征在于：所述S2中干燥为加热并真空环境下干燥，加热温度为43-47℃。
6.根据权利要求1所述的1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的制备工艺，其特征在于：所述S3中加入靶碳后还包括通入氢气。
7.根据权利要求1所述的1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的制备工艺，其
8.根据权利要求1所述的1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的制备工艺，其特征在于：所述S3中靶碳的质量为半成品的1-7wt%。
9.根据权利要求1所述的1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的制备工艺，其特征在于：所述S2中溶剂为甲醇，S3中溶剂为乙醇。
...【技术特征摘要】
1.1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的制备工艺，其特征在于：包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的制备工艺，其特征在于：所述s1中n-cbz-4-氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯、三乙胺和乙基三苯基碘化磷的摩尔比例为1：2-2.1：1.1，冷却温度为0-2℃。
3.根据权利要求1所述的1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的制备工艺，其特征在于：所述s1中混合溶剂为体积比例为10：1-3的乙酸乙酯和石油醚。
4.根据权利要求1所述的1-苄氧羰基-4-乙基吡咯-3-羧酸的制备工艺，其特征在于：所述s1中洗涤为用饱和氯化钠洗涤，硫酸钠干燥。
5.根据权利要求1所述的1-苄氧...
【专利技术属性】
技术研发人员：闫永平，胡海威，丁靓，张友杰，陈洁，吴雄，
申请(专利权)人：苏州艾缇克药物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：
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