【技术实现步骤摘要】
本公开具体涉及使用肿瘤微环境的特征的嵌合受体t细胞治疗。
技术介绍
0、专利技术背景
1、人类癌症就其本质而言是由已经经历了遗传或表观遗传转化为异常癌细胞的正常细胞组成。此时，癌细胞开始表达不同于正常细胞表达的蛋白质和其他抗原。这些异常的肿瘤抗原可被人体的先天免疫系统用来特异性靶向并杀死癌细胞。然而，癌细胞采用各种机制来阻止诸如t淋巴细胞和b淋巴细胞的免疫细胞成功靶向癌细胞。
2、人类t细胞疗法依靠富集或修饰的人类t细胞来靶向和杀死患者的癌细胞。为了增加t细胞靶向和杀死特定癌细胞的能力，已经开发了对t细胞进行改造以表达将t细胞引导至特定靶癌细胞的构建体的方法。嵌合抗原受体(car)和工程化t细胞受体(tcr)，它们包含能够与特定肿瘤抗原相互作用的结合结构域，可使t细胞靶向并杀死表达特定肿瘤抗原的癌细胞。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、输注car t细胞之前的肿瘤微环境(tme)的特征可以影响临床结果。本公开提供了利用tme的免疫相关基因表达标签和/或肿瘤内t细胞密度来评估tme以与结果相关联的方法。
2、除非上下文另有明确说明，以下描述的各个方面和实施方案可以组合。
3、一方面，本公开提供了治疗患者中的恶性肿瘤的方法，其包括：(a)分析来自患者的肿瘤活检，以表征肿瘤微环境；和(b)向患者施用有效剂量的包含一种或多种嵌合受体的t细胞，其中使用肿瘤微环境的特征来确定所述有效剂量。
4、在一些实施方案中，肿瘤微
5、在一些实施方案中，基因表达谱分析包括确定指定组的基因的表达水平。在一些实施方案中，所述组包括cd3g、stat4、cd3e、cd3d、gzmk、gzmm、prf1、cd8a、icos、cxcl10、stat1、il15、ccr2、ccl2、irf1、tbx21、gzma、cxcr3、gzmb、cd69、cxcl11，及其组合。
6、在一些实施方案中，所述组包括ctla4、gzmh、cd8a、pdcd1、cd3g、irf1、cx3cl1、tnfrsf9、cd3e、gzma、cxcl10、tslp、ren、gzmb、tnfrsf18、ccl2、gzmk、cxcl11、cd69、cd247、ccl5、stat4、cd274、gnly、itgae、lag3、il15、ltk、prf1、cd3d、pf4、tbx21、icos、cxcl9、ifng、vegfa、stat1、gzmm、cxcl13、cxcr3、ccr2、il17a、prom1，及其组合。在一些实施方案中，所述组包括泛癌免疫谱分析组(pancancer immune profiling panel)。
7、在一些实施方案中，方法包括确定b细胞标志物的表达水平。在一些实施方案中，b细胞标志物选自blk、cd19、cr2、ms4a1、tnfrsf17及以上的组合。
8、在一些实施方案中，方法包括确定t细胞标志物的表达水平。在一些实施方案中，t细胞标志物选自cd2、cd2e、cd3g、cd6及以上的组合。
9、在一些实施方案中，方法包括确定指定组的基因的表达水平，指定组的基因包括与先天性免疫应答相关的基因。在一些实施方案中，指定组的基因包括细胞毒性细胞，树突状细胞，巨噬细胞、粒细胞的标志物及以上的组合。
10、在一些实施方案中，指定组的基因包括选自cd8、blc2及其组合的基因。
11、在一些实施方案中，指定组的基因包括选自ccl12、ccl17及其组合的基因。
12、在一些实施方案中，指定组的基因包括选自apoe、ccl7及其组合的基因。
13、在一些实施方案中，指定组的基因包括选自cma1、csf3r及其组合的基因。
14、在一些实施方案中，方法包括确定选自ctla4、cd3g、cd3e、cd27、sh2b2、icosl及其组合中的一种或多种基因的表达水平。
15、在一些实施方案中，方法包括确定选自cd27、sh2b2、icoslg、hla-dqa1、hla-dqb1、mageb2、prame、magea1、il22ra1、ssx1、ccl20、nefl、c9、gzmm、kir act subgroup 2、hla-dob及其组合中的一种或多种基因的表达水平。
16、在一些实施方案中，方法包括确定选自cd27、sh2b2、icoslg及其组合中的一种或多种基因的表达水平。
17、在一些实施方案中，方法包括确定选自hla-dqa1、hla-dqb1、mageb2、prame、magea1、il22ra1、ssx1、ccl20、nefl、c9、gzmm、kir act subgroup 2、hla-dob及其组合中的一种或多种基因的表达水平。
18、在一些实施方案中，方法包括例如通过肿瘤活检的免疫组织化学染色，确定组织微环境中t细胞的密度(即肿瘤内t细胞密度)。在一些实施方案中，方法包括确定组织微环境中cd3+和/或cd8+t细胞的密度。
19、在一些实施方案中，方法包括基于基因表达谱确定免疫评分。
20、在一些实施方案中，方法包括基于肿瘤内t细胞密度确定免疫评分。在一些实施方案中，方法包括使用免疫评分来调节car-t细胞的总剂量。在一些实施方案中，方法包括在施用car-t细胞之前提供免疫调节化合物或干扰以增加免疫评分。
21、在一些实施方案中，有效剂量包括每千克体重至少1×106个car阳性活t细胞。
22、在一些实施方案中，嵌合受体靶向肿瘤抗原。在一些实施方案中，嵌合受体靶向选自肿瘤相关表面抗原的肿瘤抗原，例如5t4，甲胎蛋白(afp)，b7-1(cd80)，b7-2(cd86)，bcma，b-人绒毛膜促性腺激素，ca-125，癌胚抗原(cea)，癌胚抗原(cea)，cd123，cd133，cd138，cd19，cd20，cd22，cd23，cd24，cd25，cd30，cd33，cd34，cd4，cd40，cd44，cd56，cd8，cll-1，c-met，cmv特异性抗原，cs-1，cspg4，ctla-4，dll3，双唾液酸神经节苷脂gd2，导管上皮黏蛋白，ebv特异性抗原，egfr变体iii(egfrviii)，elf2m，内皮糖蛋白(endoglin)，ephrin b2，表皮生长因子受体(egfr)，上皮细胞粘附分子(epcam)，上皮肿瘤抗原，erbb2(her2/neu)，成纤维细胞相关蛋白(fap)，flt3，叶酸结合蛋白，gd2，gd3，神经胶质瘤相关抗原，糖鞘脂，gp36，hbv特异性抗原，hcv特异性抗原，her1-her2，her2-her3组合，herv-k，高分子量黑素瘤相关抗原(hmw-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.治疗患者中的恶性肿瘤的方法，其包括：
2.权利要求1的方法，其中所述肿瘤微环境使用基因表达谱分析，肿瘤内T细胞密度测量或其组合来表征。
3.权利要求2的方法，其中所述基因表达谱分析包括确定指定组的基因的表达水平。
4.前述权利要求中任一项的方法，其包括确定选自以下的一种或多种基因的表达水平：CD3G、STAT4、CD3E、CD3D、GZMK、GZMM、PRF1、CD8A、ICOS、CXCL10、STAT1、IL15、CCR2、CCL2、IRF1、TBX21、GZMA、CXCR3、GZMB、CD69、CXCL11，及其组合。
5.前述权利要求中任一项的方法，其包括确定选自以下的一种或多种基因的表达水平：CTLA4、GZMH、CD8A、PDCD1、CD3G、IRF1、CX3CL1、TNFRSF9、CD3E、GZMA、CXCL10、TSLP、REN、GZMB、TNFRSF18、CCL2、GZMK、CXCL11、CD69、CD247、CCL5、STAT4、CD274、GNLY、ITGAE、LAG3、IL15、LTK、PRF1、CD3D、
6.前述权利要求中任一项的方法，其包括确定选自泛癌免疫谱分析组(PanCancerImmune Profiling Panel)的基因的表达水平。
7.前述权利要求中任一项的方法，其包括确定B细胞标志物的表达水平。
8.前述权利要求中任一项的方法，其包括确定T细胞标志物的表达水平。
9.前述权利要求中任一项的方法，其包括确定指定组的基因的表达水平，所述指定组的基因包括与先天性免疫应答相关的基因。
10.权利要求9的方法，其中所述指定组的基因包括细胞毒性细胞，树突状细胞，巨噬细胞或粒细胞的标志物。
11.前述权利要求中任一项的方法，其还包括基于基因表达谱和/或肿瘤内T细胞密度来确定免疫评分。
12.权利要求11所述的方法，其还包括使用免疫评分来调节总剂量。
13.前述权利要求中任一项的方法，其中所述有效剂量包括至少1×106个CAR阳性活T细胞每kg体重。
14.前述权利要求中任一项的方法，其中所述嵌合受体为嵌合抗原受体(CAR)。
15.前述权利要求中任一项的方法，其中所述嵌合受体为T细胞受体(TCR)。
16.前述权利要求中任一项的方法，其中所述恶性肿瘤为实体瘤，肉瘤，癌，淋巴瘤，多发性骨髓瘤，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBC)，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，滤泡性淋巴瘤(FL)，转化滤泡性淋巴瘤，脾边缘区淋巴瘤(SMZL)，慢性或急性白血病，急性髓样白血病，慢性髓样白血病，急性淋巴母细胞白血病(ALL)(包括非T细胞ALL)，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，T细胞淋巴瘤，B细胞急性淋巴样白血病(“BALL”)，T细胞急性淋巴样白血病(“TALL”)，急性淋巴样白血病(ALL)，慢性髓细胞性白血病(CML)，B细胞幼淋巴细胞白血病的一种或多种，母细胞性浆细胞样树突状细胞赘生物，伯基特淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，毛细胞白血病，小细胞或大细胞滤泡性淋巴瘤，恶性淋巴增生性状况，MALT淋巴瘤，套细胞淋巴瘤，边缘区淋巴瘤，骨髓增生异常和骨髓增生异常综合征，浆母细胞性淋巴瘤，浆细胞样树突状细胞赘生物，瓦氏巨球蛋白血症，浆细胞增生性病症(例如无症状性骨髓瘤(郁积型多发性骨髓瘤或惰性骨髓瘤)，意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)，浆细胞瘤(例如浆细胞恶液质、单发性骨髓瘤、单发性浆细胞瘤、髓外浆细胞瘤和多发性浆细胞瘤)，系统性淀粉样蛋白轻链淀粉样变性，POEMS综合征(又称为Crow-Fukase综合征，Takatsuki病和PEP综合征)，或其组合。
17.前述权利要求中任一项的方法，其中优化所述有效剂量以增加所述患者对嵌合受体治疗响应的可能性。
18.确定患者是否将对嵌合受体治疗响应的方法，其包括：
19.确定患者是否将对嵌合受体治疗响应的方法，其包括：
20.治疗患者中的恶性肿瘤的方法，其包括：
...【技术特征摘要】
1.治疗患者中的恶性肿瘤的方法，其包括：
2.权利要求1的方法，其中所述肿瘤微环境使用基因表达谱分析，肿瘤内t细胞密度测量或其组合来表征。
3.权利要求2的方法，其中所述基因表达谱分析包括确定指定组的基因的表达水平。
4.前述权利要求中任一项的方法，其包括确定选自以下的一种或多种基因的表达水平：cd3g、stat4、cd3e、cd3d、gzmk、gzmm、prf1、cd8a、icos、cxcl10、stat1、il15、ccr2、ccl2、irf1、tbx21、gzma、cxcr3、gzmb、cd69、cxcl11，及其组合。
5.前述权利要求中任一项的方法，其包括确定选自以下的一种或多种基因的表达水平：ctla4、gzmh、cd8a、pdcd1、cd3g、irf1、cx3cl1、tnfrsf9、cd3e、gzma、cxcl10、tslp、ren、gzmb、tnfrsf18、ccl2、gzmk、cxcl11、cd69、cd247、ccl5、stat4、cd274、gnly、itgae、lag3、il15、ltk、prf1、cd3d、pf4、tbx21、icos、cxcl9、ifng、vegfa、stat1、gzmm、cxcl13、cxcr3、ccr2、il17a、prom1，及其组合。
6.前述权利要求中任一项的方法，其包括确定选自泛癌免疫谱分析组(pancancerimmune profiling panel)的基因的表达水平。
7.前述权利要求中任一项的方法，其包括确定b细胞标志物的表达水平。
8.前述权利要求中任一项的方法，其包括确定t细胞标志物的表达水平。
9.前述权利要求中任一项的方法，其包括确定指定组的基因的表达水平，所述指定组的基因包括与先天性免疫应答相关的基因。
10.权利要求9的方法，其中所述指定组的基因包括细胞毒性细胞，树突状细胞，巨噬细胞或粒细胞的标志物。
11.前述权利要求中任一项的方法，其还包括基于基因表达谱和/或肿瘤内t细胞密度来确定免疫评分。
12.权利要求11所述的方法...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·M·罗西，A·博特，
申请(专利权)人：凯德药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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