式Ⅰ的化合物包括其立体异构体或其Ｎ－氧化物、可药用加成盐和可药用溶剂化物；用作ＨＣＶ抑制剂；制备这些化合物的方法以及包含这些化合物作为活性组分的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及HCV复制的抑制剂，在现有技术化合物看来，其显示了至少一种改进性能。尤其是，本专利技术的抑制剂在一个或多个下列药理学相关性能方面是优越的即，效能，降低的细胞毒性，改善的药物动力学，改善的抗性特性，可接受的剂量和丸剂负荷。 本专利技术的简要说明 本专利技术涉及HCV复制的抑制剂，其可以由式(I)表示 包括其立体异构体，其中 A是-C(＝O)OR1，-C(＝O)-NH-SO2-R2，-C(＝O)C(＝O)NR3aR3b，-C(＝O)-NH-SO2-NR3aR3b，-C(＝O)NH-P(＝O)(OR4b)(R4b)或-P(＝O)(OR4b)(R4b)其中 R1是氢；芳基；Het；任选被C1-6烷基取代的C3-7环烷基；或任选被C3-7环烷基、芳基或Het取代的C1-6烷基； R2是芳基；Het；任选被C1-6烷基取代的C3-7环烷基；或任选被C3-7环烷基、芳基或Het取代的C1-6烷基； R3a和R3b各自独立地是氢；任选被C1-6烷氧基、羟基、卤素、C3-7环烷基、芳基或Het取代的C1-6烷基；芳基；C2-6烯基；Het；任选被C1-6烷基取代的C3-7环烷基；或R3a和R3b与它们相连接的氮原子一起形成基团Het1；R3a还可以是C1-6烷氧基； R4b是氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C3-7环烷基，芳基，或任选被C3-7环烷基或芳基取代的C1-6烷基； R4b是R4b′、OR4b′或NHR4b′； R4b′是C1-6烷基，C2-6烯基，C3-7环烷基，芳基，或任选被C3-7环烷基或芳基取代的C1-6烷基； X是N、CH，当X携带双键时，它是C； E是NR5，或当X是N时，则E是NR5或CR6aR6b； R5是氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基或C3-7环烷基； R6a和R6b独立地是氢或C1-6烷基，或R6a和R6b与它们相连接的碳原子一起形成C3-7环烷基； n是3、4、5或6； 每个虚线-----独立地表示任选的双键； R7是氢，或如果X是C或CH，R7还可以是C1-6烷基； R8是下式的基团 R8a和R9a各自独立地是氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6烷氧基，羟基，卤素，多卤代C1-6烷基，氰基，氨基，单或C1-6二烷基氨基； 每个R9独立地是任选被C1-6烷氧基、羟基或卤素取代的C1-6烷基；C3-7环烷基；C2-6烯基；C1-6烷氧基；C3-7环烷基氧基；芳氧基；Het-O-；羟基；氰基；多卤代C1-6烷基；单或C1-6二烷基氨基； 每个R10独立地是氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6烷氧基，羟基，卤素，多卤代C1-6烷基，氰基，氨基，单或C1-6二烷基氨基； 每个芳基独立地是任选被一个、两个或三个选自下列的取代基取代的苯基卤素，羟基，硝基，氰基，羧基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，氨基，单或二C1-6烷基氨基，叠氮基，巯基，C1-6烷硫基，多卤代C1-6烷基，多卤代C1-6烷氧基，C3-7环烷基和Het1； 每个Het独立地是含有1、2、3或4个杂原子的5或6元饱和、部分不饱和或完全不饱和的杂环，杂原子各自独立地选自氮、氧和硫，所述杂环任选被一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤素，羟基，硝基，氰基，羧基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，氨基，单或二C1-6烷基氨基，叠氮基，巯基，多卤代C1-6烷基，多卤代C1-6烷氧基，C3-7环烷基，Het1； 每个Het1独立地是吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，4-C1-6烷基-哌嗪基，4-C1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基，和其中吗啉基和哌啶基可以任选被一或两个C1-6烷基取代； 或其N-氧化物、可药用加成盐或可药用溶剂化物。 本专利技术涉及用作药物的式(I)化合物本身和其N-氧化物、可药用加成盐和立体化学异构形式。本专利技术进一步涉及包含上述化合物的药物组合物，用于给予患有HCV感染的患者。药物组合物可以包括上述化合物与其它抗HCV药剂的组合。 本专利技术还涉及式(I)化合物、其N-氧化物、可药用加成盐或立体化学异构形式用于制备药物的用途，该药物用于抑制HCV复制。或本专利技术涉及抑制温血动物中的HCV复制的方法，所述方法包括给予有效量的式(I)化合物、其N-氧化物、可药用加成盐或立体化学异构形式。 本专利技术的详细说明 上文和下文中使用下列定义，除非另作说明。 本文作为基团或基团的一部分使用的“C1-4烷基”定义了具有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基团，例如甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，2-甲基-1-丙基；“C1-6烷基”包括C1-4烷基和具有5或6个碳原子的其高级同系物，例如，1-戊基，2-戊基，3-戊基，1-己基，2-己基，2-甲基-1-丁基，2-甲基-1-戊基，2-乙基-1-丁基，3-甲基-2-戊基，等等。在C1-6烷基之中，使人感兴趣的是C1-4烷基。 作为基团或基团的一部分，术语“C2-6烯基”定义了具有饱和碳-碳键和至少一个双键和具有2至6个碳原子的直链和支链烃基团，例如，乙烯基(ethenyl)(或乙烯基(vinyl))，1-丙烯基，2-丙烯基(或烯丙基)，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，2-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-戊烯基等等。在C2-6烯基之中，使人感兴趣的是C2-4烯基。 C3-7环烷基是下列的通称环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。 C1-6烷氧基是指C1-6烷基氧基，其中C1-6烷基如上所述并且与一个氧原子键合，即-O-C1-6烷基。在C1-6烷氧基之中，使人感兴趣的是甲氧基、乙氧基和丙氧基。 术语卤素是氟、氯、溴和碘的通称，尤其是氟或氯。 作为基团或基团的一部分，例如在多卤代C1-6烷氧基中，将术语“多卤代C1-6烷基”定义为单或多卤代取代的C1-6烷基，尤其是被高达一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个卤素原子取代的C1-6烷基，例如被一个或多个氟原子取代的甲基或乙基，例如二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基。优选三氟甲基。还包括的是全氟代C1-6烷基，其是其中所有氢原子被氟原子取代的C1-6烷基，例如五氟乙基。在多卤代C1-6烷基的定义内，在一个以上卤素原子与烷基相连接的情况下，卤素原子可以相同或不同。 本文使用的术语(＝O)或氧代，当与碳原子连接时，形成羰基部分，当与硫原子连接时，形成亚砜部分，当两个所述术语与硫原子相连接时，形成磺酰基部分。只要环或环系被一个氧代取代，氧代连接的碳原子是饱和碳。 如在本说明书和权利要求中明确说明的，基团Het是杂环。Het的例子包括例如吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫吗啉基，哌嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻嗪基(thiazinolyl)，异噻嗪基(isothiazinolyl)，噻唑基，异噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基(包括1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基)，四唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 包括其立体异构体，其中 Ａ是－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［１］，－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＳＯ↓［２］－Ｒ↑［２］，－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［３ａ］Ｒ↑［３ｂ］，－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＳＯ↓［２］－ ＮＲ↑［３ａ］Ｒ↑［３ｂ］，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ↑［４ａ］）（Ｒ↑［４ｂ］）或－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ↑［４ａ］）（Ｒ↑［４ｂ］），其中： Ｒ↑［１］是氢；芳基；Ｈｅｔ；任选被Ｃ↓［１－６］烷基取代的Ｃ↓［３－７］环烷基；或任 选被Ｃ↓［３－７］环烷基、芳基或Ｈｅｔ取代的Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［２］是芳基；Ｈｅｔ；任选被Ｃ↓［１－６］烷基取代的Ｃ↓［３－７］环烷基；或任选被Ｃ↓［３－７］环烷基、芳基或Ｈｅｔ取代的Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［３ａ］和 Ｒ↑［３ｂ］各自独立地是氢；任选被Ｃ↓［１－６］烷氧基、羟基、卤素、Ｃ↓［３－７］环烷基、芳基或Ｈｅｔ取代的Ｃ↓［１－６］烷基；芳基；Ｃ↓［２－６］烯基；Ｈｅｔ；任选被Ｃ↓［１－６］烷基取代的Ｃ↓［３－７］环烷基；或Ｒ↑［３ａ］和Ｒ↑［３ｂ］与它们相连接的氮原子一起形成基团Ｈｅｔ↑［１］；Ｒ↑［３ａ］还可以是Ｃ↓［１－６］烷氧基； Ｒ↑［４ａ］是氢，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［２－６］烯基，Ｃ↓［３－７］环烷基，芳基，或任选被Ｃ↓［３－７］环烷基或芳基取代的Ｃ↓［１－６］ 烷基； Ｒ↑［４ｂ］是Ｒ↑［４ｂ′］、ＯＲ↑［４ｂ′］或ＮＨＲ↑［４ｂ′］； Ｒ↑［４ｂ′］是Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［２－６］烯基，Ｃ↓［３－７］环烷基，芳基，或任选被Ｃ↓［３－７］环烷基或芳基取代的Ｃ↓［１－６］烷基； Ｘ是Ｎ、ＣＨ，且当Ｘ携带双键时，它是Ｃ； Ｅ是ＮＲ↑［５］，或当Ｘ是Ｎ时，则Ｅ是ＮＲ↑［５］或ＣＲ↑［６ａ］Ｒ↑［６ｂ］； Ｒ↑［５］是氢，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［３－７］环烷基； Ｒ↑［６ａ］和Ｒ↑［６ｂ］独立地是氢或Ｃ↓［１－６］烷基，或Ｒ↑［６ａ］和Ｒ↑［６ｂ］与它们相连接的碳原子一起形成Ｃ↓［３－７］环烷基； ｎ是３、４、５或６； 每个虚线－－－－－独立地表示任选的双键； Ｒ↑［７］是氢， 或如果Ｘ是Ｃ或ＣＨ，Ｒ↑［７］还可以是Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［８］是下式的基团 ＊＊＊ Ｒ↑［８ａ］和Ｒ↑［９ａ］各自独立...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：PJMB拉博伊森，D安托诺夫，S阿耶萨艾瓦雷茨，AKGL贝尔弗拉格，CED琼森，DC麦克戈万，KM尼尔森，AAK罗森奎斯特，BB萨穆尔森，
申请(专利权)人：泰博特克药品有限公司，美迪维尔公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]
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