【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、信号调节蛋白α(sirpa或sirpα)、信号调节蛋白β(sirpb或sirpβ)和信号调节蛋白γ(catus或sirpγ)是信号调节(sirp)受体家族和免疫调节的所有成员。sirp家族的成员具有高度保守的细胞外区域，但不同的跨膜区域具有相反的(即抑制性与激活性)信号电位。
2、sirpα与cd47的相互作用是重要的骨髓细胞免疫检查点。sirpα与cd47的相互作用提供了抑制宿主细胞吞噬作用的下调信号。另一方面，sirpβ通过与跨膜衔接蛋白dna-x激活蛋白(dap12)的结合触发细胞激活信号。因此，sirp家族属于被称为成对受体的一类蛋白质。
3、sirpα和sirpβ都在髓系细胞中表达，而sirpγ在t细胞、自然杀伤(nk)细胞和自然杀伤t(nkt)细胞上表达。sirpβ没有已知的天然配体。sirpα和sirpγ都与cd47结合，尽管sirpγ与cd47的亲和力比sirpα弱10倍。cd47与sirpγ的结合已被证明可以介导t细胞与抗原呈递细胞(apcs)和内皮细胞之间的粘附，导致t细胞活化、增殖和跨内皮迁移。
4、因此，需要在不改变sirpβ或sirpγ功能的情况下调节sirpα/cd47相互作用的组合物和方法来治疗许多sirpα相关疾病(例如，癌症免疫疗法)。
技术实现思路
1、一方面，本专利技术提供了一种降低细胞中信号调节蛋白α(sirpα)表达的方法，包括使细胞与包含降低信号调节蛋白α(sirpα)表达的核酸的脂质纳
2、在其他方面，本公开提供了一种包含降低信号调节蛋白α(sirpα)表达的核酸的组合物，其中核酸包含与seq id no:18-227中的至少一个具有至少80％同一性的多核苷酸。
3、在另一方面，本公开提供了一种组合物，其包括：选自由脂质、聚合物和脂质聚合物杂合体组成的组的纳米载体，和降低信号调节蛋白α(sirpα)表达的核酸；其中与组合物接触的细胞中的sirpα浓度与除此以外相同的细胞中的sirpα浓度相比降低。
4、在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗癌症的方法。在一些实施方案中，该方法用于治疗sirpα介导的疾病或病症。
5、此外，本公开提供了制备和使用本文公开的方法和组合物的方法。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种降低细胞中信号调节蛋白α(SIRPα)表达的方法，所述方法包含使所述细胞与包含核酸信号调节蛋白α(SIRPα)治疗剂的纳米颗粒组合物接触。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述SIRPα治疗剂是双链核糖核酸(dsRNA)、反义寡聚体(ASO)、小干扰RNA(siRNA)、短发夹RNA(shRNA)、微小RNA(miRNA)、环状RNA、肽核酸(PNA)、锁核酸(LNA)或其组合。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述SIRPα治疗剂包含与SEQ ID NO:4、SEQ IDNO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ IDNO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、或SEQ ID NO:17内的连续序列或其组合具有至少80％同一性的多核苷酸，其中所述连续核苷酸序列的长度为至少约15个核苷酸。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述SIRPα治疗剂包含与SEQ ID NO:4、SEQ ID
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述SIRPα治疗剂包含与SEQ ID NO:18-139中的至少一个具有至少80％同一性的多核苷酸。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述多核苷酸序列进一步包含2'-脱氧胸苷-3'-磷酸3'突出末端或2'-脱氧胸苷-5’-磷酸-硫代磷酸3'突出末端。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述多核苷酸序列进一步包含至少一种修饰的嘧啶。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述至少一种修饰的嘧啶是2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸或2'-O-甲尿苷-3'-磷酸。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述SIRPα治疗剂是siRNA双链体。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述siRNA双链体包含与互补序列杂交的多核苷酸序列。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述siRNA双链体包含SEQ ID NO:140和SEQ IDNO:141；SEQ ID NO:142和SEQ ID NO:143；SEQ ID NO:144和SEQ ID NO:145；SEQ ID NO:146和SEQ ID NO:147；SEQ ID NO:148和SEQ ID NO:149；SEQ ID NO:150和SEQ ID NO:151；SEQ ID NO:152和SEQ ID NO:153；SEQ ID NO:154和SEQ ID NO:155；SEQ ID NO:156和SEQID NO:157；SEQ ID NO:158和SEQ ID NO:159；SEQ ID NO:160和SEQ ID NO:161；SEQ IDNO:162和SEQ ID NO:163；SEQ ID NO:164和SEQ ID NO:165；SEQ ID NO:166和SEQ ID NO:167；SEQ ID NO:168和SEQ ID NO:169；SEQ ID NO:170和SEQ ID NO:171；SEQ ID NO:172和SEQ ID NO:173；SEQ ID NO:174和SEQ ID NO:175；SEQ ID NO:176和SEQ ID NO:177；SEQID NO:178和SEQ ID NO:179；SEQ ID NO:180和SEQ ID NO:181；SEQ ID NO:182和SEQ IDNO:183；SEQ ID NO:184和SEQ ID NO:185；SEQ ID NO:186和SEQ ID NO:187；SEQ ID NO:188和SEQ ID NO:189；SEQ ID NO:190和SEQ ID NO:191；SEQ ID NO:192和SEQ ID NO:193；SEQ ID NO:194和SEQ ID NO:195；SEQ ID NO:196和SEQ ID NO:197；SEQ ID NO:198和SEQID NO:199；SEQ ID NO:200和SEQ ID NO:201；SEQ ID NO:202和SEQ ID NO:203；SEQ IDNO:204和SEQ ID...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种降低细胞中信号调节蛋白α(sirpα)表达的方法，所述方法包含使所述细胞与包含核酸信号调节蛋白α(sirpα)治疗剂的纳米颗粒组合物接触。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述sirpα治疗剂是双链核糖核酸(dsrna)、反义寡聚体(aso)、小干扰rna(sirna)、短发夹rna(shrna)、微小rna(mirna)、环状rna、肽核酸(pna)、锁核酸(lna)或其组合。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述sirpα治疗剂包含与seq id no:4、seq idno:7、seq id no:8、seq id no:9、seq id no:10、seq id no:11、seq id no:12、seq idno:13、seq id no:14、seq id no:15、seq id no:16、或seq id no:17内的连续序列或其组合具有至少80％同一性的多核苷酸，其中所述连续核苷酸序列的长度为至少约15个核苷酸。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述sirpα治疗剂包含与seq id no:4、seq id no:7、seq id no:8、seq id no:9、seq id no:10、seq id no:11、seq id no:12、seq id no:13、seq id no:14、seq id no:15、seq id no:16、或seq id no:17或其组合内的连续序列具有至少80％同一性的多核苷酸，其中所述连续核苷酸序列的长度约为15-30个核苷酸。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述sirpα治疗剂包含与seq id no:18-139中的至少一个具有至少80％同一性的多核苷酸。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述多核苷酸序列进一步包含2'-脱氧胸苷-3'-磷酸3'突出末端或2'-脱氧胸苷-5’-磷酸-硫代磷酸3'突出末端。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述多核苷酸序列进一步包含至少一种修饰的嘧啶。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述至少一种修饰的嘧啶是2'-o-甲基胞苷-3'-磷酸或2'-o-甲尿苷-3'-磷酸。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述sirpα治疗剂是sirna双链体。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述sirna双链体包含与互补序列杂交的多核苷酸序列。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述sirna双链体包含seq id no:140和seq idno:141；seq id no:142和seq id no:143；seq id no:144和seq id no:145；seq id no:146和seq id no:147；seq id no:148和seq id no:149；seq id no:150和seq id no:151；seq id no:152和seq id no:153；seq id no:154和seq id no:155；seq id no:156和seqid no:157；seq id no:158和seq id no:159；seq id no:160和seq id no:161；seq idno:162和seq id no:163；seq id no:164和seq id no:165；seq id no:166和seq id no:167；seq id no:168和seq id no:169；seq id no:170和seq id no:171；seq id no:172和seq id no:173；seq id no:174和seq id no:175；seq id no:176和seq id no:177；seqid no:178和seq id no:179；seq id no:180和seq id no:181；seq id no:182和seq idno:183；seq id no:184和seq id no:185；seq id no:186和seq id no:187；seq id no:188和seq id no:189；seq id no:190和seq id no:191；seq id no:192和seq id no:193；seq id no:194和seq id no:195；seq id no:196和seq id no:197；seq id no:198和seqid no:199；seq id no:200和seq id no:201；seq id no:202和seq id no:203；seq idno:204和seq id no:205；seq id no:206和seq id no:207；seq id no:208和seq id no:209；seq id no:210和seq id no:211；seq id no:212和seq id no:213；seq id no:214和seq id no:215；seq id no:216和seq id no:217；seq id no:218和seq id no:219；seqid no:220和seq id no:221；seq id no:222和seq id no:223；seq id no:224和seq idno:225；或seq id no:226和seq id no:227。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述sirna双链体包含seq id no:144和seq idno:145；seq id no:160和seq id no:161；seq id no:168和seq id no:169；seq id no:184和seq id no:185；seq id no:206和seq id no:207；或seq id no:228和seq id no:229。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述脂质纳米颗粒包含可电离脂质、磷脂、甾醇、聚合物偶联脂质或其任何组合。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述可电离脂质选自fl-a；mc3；lipid 5；lipida9；alc-0315；以及gcl1。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述sirpα治疗剂的浓度为至少约25nm、2.5nm、250pm或25pm。
16.一种组合物，其包含核酸信号调节蛋白α(sirpα)治疗剂，其中所述sirpα治疗剂包含与seq id no:18-227中的至少一个具有至少80％同一性的多核苷酸。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述多核苷酸与seq id no:140-227中的至少一个具有至少80％的相同性。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中与在除此之外其他方面相同的细胞中的sirpα浓度相比，将细胞与sirpα治疗剂接触会降低sirpα的浓度。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中使用基于细胞的功能测定法测量sirpα的浓度。
20.一种组合物，其包含选自由脂质、聚合物和脂质聚合物杂合体组成的组的纳米载体，其中所述纳米载体包封核酸信号调节蛋白α(sirpα)治疗剂；其中与所述组合物接触的细胞中的sirpα浓度与除此之外其他方面相同的细胞中的sirpα浓度相比降低。
21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述sirpα治疗剂是双链核糖核酸(dsrna)、反义寡聚体(aso)、小干扰rna(sirna)、短发夹rna(shrna)、微小rna(mirna)、环状rna、肽核酸(pna)、锁核酸(lna)或其组合。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述sirpα治疗剂包含与seq id no:4、seq idno:7、seq id no:8、seq id no:9、seq id no:10、seq id no:11、seq id no:12、seq idno:13、seq id no:14、seq id no:15、seq id no:16、或seq id no:17或其组合内的连续序列具有至少80％同一性的多核苷酸，其中所述连续核苷酸序列的长度为至少15个核苷酸。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述sirpα治疗剂包含与seq id no:4、seq idno:7、seq id no:8、seq id no:9、seq id no:10、seq id no:11、seq id no:12、seq idno:13、seq id no:14、seq id no:15、seq id no:16、或seq id no:17或其组合内的连续序列具有至少80％同一性的多核苷酸，其中所述连续核苷酸序列的长度约为15-30个核苷酸。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述sirpα治疗剂包含与seq id no:18-139中的至少一个具有至少95％同一性的多核苷酸。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述多核苷酸序列进一步包含2'-脱氧胸苷-3'-磷酸3'突出末端或2'-脱氧胸苷-5’-磷酸-硫代磷酸3'突出末端。
26.根据权利要求25所述的组合物，其中所述多核苷酸序列进一步包含至少一种修饰的嘧啶。
27.根据权利要求26所述的组合物，其中所述至少一种修饰的嘧啶是2'-o-甲基胞苷-3'-磷酸或2'-o-甲尿苷-3'-磷酸。
28.根据权利要求27所述的组合物，其中所述sirpα治疗剂包含与seq id no:140-227中的至少一个具有至少80％同一性的多核苷酸。
29.根据权利要求28所述的组合物，其中所述sirpα治疗剂是sirna双链体。
30.根据权利要求29所述的组合物，其中所述sirna双链体包含与互补序列杂交的多核苷酸序列。
31.根据权利要求30所述的组合物，其中所述sirna双链体包含seq id no:140和seqid no:141；seq id no:142和seq id no:143；seq id no:144和seq id no:145；seq idno:146和seq id no:147；seq id no:148和seq id no:149；seq id no:150和seq id no:151；seq id no:152和seq id no:153；seq id no:154和seq id no:155；seq id no:156和seq id no:157；seq id no:158和seq id no:159；seq id no:160和seq id no:161；seqid no:162和seq id no:163；seq id no:164和seq id no:165；seq id no:166和seq idno:167；seq id no:168和seq id no:169；seq id no:170和seq id no:171；seq id no:172和seq ...
【专利技术属性】
技术研发人员：豊永翔，T·M·雷蒙多，D·Z·石，D·G·爱德森，
申请(专利权)人：麻省理工学院，
类型：发明
国别省市：
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