【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物化学，具体涉及一种dr8环肽类似物及其应用。
技术介绍
1、肾纤维化是慢性肾脏疾病发展过程的重要驱动以及病理表现，肾纤维化的主要表现为细胞外基质在肾间质大量沉积，导致肾脏瘢痕形成和肾功能下降甚至丧失，最终发展为终末期肾病，而其治疗手段有限，致死率高。尽管对肾纤维化的潜在机制进行了全面研究，但临床尚无批准的治疗方法。因此，开发新型有效的药物治疗肾纤维化在临床实践中具有重要意义。
2、dr8(dhnnpqir)是一种从油菜籽蛋白中分离提取的抗氧化多肽，可以清除细胞内活性氧，减轻自由基对机体的损伤。现有技术将dr8用于治疗肺纤维化与肾脏纤维化，结果显示dr8可有效改善肺脏与肾脏纤维化，对dr8进行设计改造得到的类似物dr3pena活性和稳定性均明显提升，但是dr3pena仍存在体内半衰期短、生物利用度低、药效有待提高的问题。
技术实现思路
1、针对以上问题，本专利技术的目的在于提供一种dr8环肽类似物。
2、本专利技术的再一目的在于提供所述dr8环肽类似物的制备方法。
3、本专利技术的再一目的在于提供所述dr8环肽类似物的应用。
4、根据本专利技术具体实施方式的一种dr8环肽类似物，其通式结构如下：
5、r1-dasp-his-asn-cys-pro-gln-dala-cys-conh2，其中，
6、r1为c1～c30链烷基，
7、第4位氨基酸和第8位氨基酸通过链烷基环合。
9、优选的，r1为c6～c16链烷基，或r1为c10～c12链烷基，或r1为c12～c18链烷基。
10、优选的，第4位氨基酸和第8位氨基酸通过取代或非取代的c4～c12链烷基环合，或第4位氨基酸和第8位氨基酸通过取代或非取代的c4～c10链烷基环合，或第4位氨基酸和第8位氨基酸通过取代或非取代的c4～c8链烷基环合。
11、优选的，第4位半胱氨酸和第8位半胱氨酸通过丁烷链、己烷链、辛烷链环合。
12、本专利技术意义上的“链烷基”优选如下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基丁基、正戊基、仲戊基、新戊基、环戊基、正己基、新己基、正庚基、正新基、正壬基、正癸基等。
13、本专利技术中，“经取代或未经取代的”这一用语是指，被选自氢、氘、卤原子、羟基、腈基、硝基、氨基、脒基、肼基、腙基、羧基或其羧酸盐、磺酸基或其磺酸盐、磷酸基或其磷酸盐、脂族烃基或者烷基中的1个以上的取代基取代或未取代，或者被上述例示的取代基中的2个以上的取代基连接而成的取代基取代或未取代。
14、在许多情况下，一般取代基选自由氘、卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、硅烷基、烯基、环烯基、杂烯基、炔基、芳基、杂芳基、酰基、羧酸、醚、酯、腈、异腈、硫基、亚磺酰基、磺酰基和膦基组成的群组。
15、本专利技术意义上的“卤素”、“卤原子”可互换地使用并且指氟、氯、溴或碘。
16、上述基团取代的脂族烃基或者烷基，优选如下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基丁基、正戊基、仲戊基、新戊基、环戊基、正己基、新己基、环己基、正庚基、环庚基、正辛基、环辛基、2-乙基己基、环己烯基、庚烯基、环庚烯基、辛烯基或环辛烯基。
17、根据本专利技术具体实施方式的dr8环肽类似物，其结构如下：
18、
19、本专利技术通过己烷链将半胱氨酸连接，从而改变多肽的空间位阻，作为疏水性侧链在自身周围形成疏水微环境，促进与非极性自由基和不饱和脂肪酸的相互作用，增加了肽与脂质靶标或膜脂双层之间的相互作用，有利于多肽进入细胞内部更好的发挥作用。此外，本专利技术由第4位和第8位的两个半胱氨酸之间引入己烷链成环，可有效防止被体内的蛋白酶识别，具有更高的药物稳定性，能够延长在体内的半衰期，有助于提高制备所得抗纤维化药物的持久性和效能。
20、本专利技术经化学改造筛选出的dr8环肽类似物具有更好的抗肾脏纤维化疾病生物学活性；与多肽dr3pena和对照药物相比，用量显著降低，稳定性提高；与小分子化合物相比，类似物低毒，安全窗口大；与大分子蛋白相比，制备成本更经济，可推广性更高。
21、本专利技术还提供上述dr8环肽类似物在制备治疗纤维化疾病的药物中的应用。
22、优选的，所述纤维化疾病包括肾纤维化疾病、肺纤维化疾病、肝纤维化疾病。
23、本专利技术的dr8环肽类似物对肾脏纤维化疾病具有改善作用，可用于直接或间接治疗以肾脏纤维化为特征的病症。其中，肾脏纤维化疾病，包括梗阻性肾病、糖尿病肾病、肾硬化、肾炎、肾脏肿瘤和不良生活习惯、药物不良反应及病原微生物感染等多种因素引起的肾脏纤维化疾病。
24、除了对肾脏纤维化疾病的改善作用外，本专利技术的dr8环肽类似物还对肺纤维化疾病、肝纤维化疾病具有相类似的改善作用。
25、本专利技术还提供一种治疗纤维化疾病的药物，所述药物其以dr8环肽类似物为主要成分，并且所述药物还包括药学上可接受的载体或辅料。
26、本专利技术的再一目的在于提供一种组合物，其含有上述dr8环肽类似物，还包括药学上可接受的载体或辅料。载体可以是能够减少药物降解及损失、降低副作用的载体，例如胶束、微乳液、凝胶等；辅料可以是使药物制成适宜的剂型而加入的物料，例如缓冲剂、冻干用赋形剂等，液体配方一般是缓冲液、等渗溶液和水溶液。具体的，以dr8环肽类似物为活性成分添加药学上可接受的载体和/或辅料支撑药物组合物。
27、本专利技术的药物组合适用于各种给药方式，例如口服给药、经皮给药、静脉给药、肌肉给药、局部给药、经鼻给药等。根据所采用的给药方式，可将本专利技术的多肽类似物药物组合支撑各种合适的剂型，其中包含至少一种有效量的本专利技术的多肽类似物和至少一种药学上可接受的药用载体。
28、适当剂型的实例为片剂、胶囊、糖衣片剂、粒剂、口服溶液和糖浆、用于皮肤表面的油膏和药贴、气雾剂、鼻喷剂以及可以用于注射的无菌溶液。含有本专利技术多肽类似物的药物组合物可以制成溶液或者冻干粉以用于胃肠外给药，在使用前可加入适当溶剂或其他可要用的载体将粉末重新配制，液体配方一般是pbs缓冲液、生理盐水等渗溶液和水溶液。
29、本专利技术多肽类似物在药物组合物中的用量可以在较大范围内变动，本领域技术人员可以根据一些客观的因素如疾病的种类、病情严重程度、患者体重、剂型、给药途径等因素很容易地加以确定。
30、本专利技术提供上述dr8环肽类似物的制备方法，包括以下步骤：
31、步骤1：采用fmoc固相合成法，由羧基端向氨基端方向合成所述的dr8环肽类似物对应的线性多肽树脂；<本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种DR8环肽类似物，其特征在于，其结构如下：
2.根据权利要求1所述的DR8环肽类似物，其特征在于，R1为C6～C16链烷基。
3.根据权利要求1所述的DR8环肽类似物，其特征在于，第4位氨基酸和第8位氨基酸通过取代或非取代的C4～C12链烷基环合。
4.一种DR8环肽类似物，其特征在于，其结构如下：
5.权利要求1～4任一项所述的DR8环肽类似物在制备治疗纤维化疾病的药物中的应用。
6.权利要求5所述的应用，其特征在于，所述纤维化疾病包括肾纤维化疾病、肺纤维化疾病、肝纤维化疾病。
7.一种治疗纤维化疾病的药物，其特征在于，所述药物以权利要求1～4任一项所述的DR8环肽类似物为主要成分。
8.根据权利要求7所述的治疗纤维化疾病的药物，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的载体或辅料。
【技术特征摘要】
1.一种dr8环肽类似物，其特征在于，其结构如下：
2.根据权利要求1所述的dr8环肽类似物，其特征在于，r1为c6～c16链烷基。
3.根据权利要求1所述的dr8环肽类似物，其特征在于，第4位氨基酸和第8位氨基酸通过取代或非取代的c4～c12链烷基环合。
4.一种dr8环肽类似物，其特征在于，其结构如下：
5.权利要求1～4任一项所述的dr...
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