【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种聚羟基脂肪酸酯微球及其规模化制备方法和应用，属于材料特别是高分子生物材料。
技术介绍
1、微球是一种多功能、多用途的粒子，在医学和生命科学中具有多种应用，可以说微球已经成为当今以及未来高新技术产业发展的重要基础。但微球领域开发门槛较高，尤其是产业化生产环节的壁垒很高，导致微球制备成本较高。
2、近年来，由微生物发酵获得的生物基聚合物聚羟基脂肪酸酯(以下简称为pha)发展迅速，因其拥有良好的生物相容性、生物可降解性以及良好的力学性能，pha已成为理想的医疗材料之一。
3、市面上现有的微球制备方式主要包括膜乳化法、静电喷雾法及机械搅拌法等。其中，膜乳化法是将两种液体在压力作用下通过孔径均匀的膜，在接收相内经过溶剂挥发和固化后获得微球，这样制得的微球粒径较为均一，但单批次产量小，时间和人工成本高。静电喷雾法则是通过静电复合作用，将聚合物溶液喷雾成微小液滴，微小液滴在静电复合作用下形成球形后再通过干燥或交联方法以获得微球成品，这样制得的微球形貌难以控制，且静电喷雾技术也面临着复杂的物理过程、繁琐的工业设计、材料和工艺参数等挑战。而机械搅拌法由于操作简单、体系封闭，且所得微球粒径较为集中而被广泛运用于微球生产中。
4、机械搅拌法是制备微球的一种常用技术，尤其是在药物传递系统、生物医学应用以及食品工业等领域中有着广泛的应用。这种方法通常涉及到将聚合物溶液分散在一种不相容的连续相中，通过机械搅拌使聚合物形成微小的液滴，并进一步固化或交联形成固体微球。机械搅拌法主要依赖于强烈的机械剪切力来实
5、现有使用机械搅拌法制备微球的基本技术方案如下：
6、准备聚合物溶液：首先需要选择合适的聚合物，并将其溶解在溶剂中形成一定浓度的溶液。
7、制备分散体系：将上述聚合物溶液加入到另一种不与之相溶的液体(如水或油)中，这种液体被称为连续相或分散介质。
8、机械搅拌：使用机械搅拌器对混合体系进行搅拌，产生强烈的剪切力，促使聚合物溶液形成细小的液滴并均匀分布于连续相中。
9、固化/交联：根据所使用的聚合物类型，可能需要进一步的化学或物理处理以固化或交联微球，使其保持稳定的结构。
10、洗涤与干燥：最后，需要将形成的微球从分散介质中分离出来，并通过洗涤去除未反应的单体或溶剂，然后进行干燥处理。
11、在实现本专利技术构思的过程中，专利技术人发现相关技术中至少存在如下问题：
12、现有技术方案操作时由于需要进行溶剂挥发，反应时间将随体系放大而大幅度延长，而当反应时间超过16-18h时，所得微球易发生粘连现象。另外，现有技术所采用的微球制备方法的油水比较小、溶剂挥发时间长，导致产能较低，并且所得微球的形貌较差，制备成本高，难以规模化制备。
13、因此，提供一种新型的聚羟基脂肪酸酯微球及其规模化制备方法和应用已经成为本领域亟需解决的技术问题。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种聚羟基脂肪酸酯微球及其规模化制备方法和应用，解决了聚羟基脂肪酸酯微球无法实现规模化生产及形貌差、粘连率高的问题。
2、为了解决上述技术问题，本专利技术的具体实施方式提供一种聚羟基脂肪酸酯微球的规模化制备方法，其中，包括以下步骤：
3、油相配制：将pha溶解于有机溶剂中，得到油相；
4、水相配制：将分散剂溶解于水中，得到水相；
5、分散：将所述油相加入所述水相并进行分散后，在搅拌条件下，将体系温度升至40～45℃保持3～10h，再直接或者在控制体系内真空度为-0.3～-0.8mpa的同时将体系温度升至75～95℃保持1～3h，以去除有机溶剂，最终制得pha微球。
6、在本专利技术一实施例中，所述pha为医疗级pha，其重均分子量为5～100万道尔，优选为8～80万道尔，更优选为8～60万道尔。
7、在本专利技术一实施例中，所述pha包括聚羟基丁酸酯(phb，其为3-羟基丁酸酯的均聚物)、聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯-co-3-羟基己酸酯)、聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基己酸酯)、聚(3-羟基丁酸酯-co-4-羟基丁酸酯)、聚(3-羟基丁酸酯-co-4-羟基戊酸酯)或聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)等中的至少一种或由其中的至少两种形成的共聚物；
8、优选地，所述pha中，3-羟基丁酸酯的重量含量为75～95％，更优选为75～88％。pha中3-羟基丁酸酯的重量含量可能影响聚羟基脂肪酸酯微球的机械性能。
9、在本专利技术一实施例中，所述有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、甲酸甲酯或六氟异丙醇等中的任意一种或至少两种的组合，优选为二氯甲烷。
10、在本专利技术一实施例中，所述油相中，所述pha的质量浓度为0.005～0.5g/ml，优选为0.015～0.4g/ml。
11、在本专利技术一实施例中，所述分散剂包括聚乙烯醇(pva)、水溶性纤维素类物质、明胶、琼脂、海藻酸钠、黄原胶、卡拉胶、聚乙烯吡咯烷酮、水溶性胶原蛋白等中的一种或几种的组合；
12、优选地，所述水溶性纤维素类物质包括羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素等中的一种或者几种的组合。
13、在本专利技术一实施例中，所述水相中，所述分散剂的质量浓度为0.001～0.05g/ml，优选为0.005～0.03g/ml。
14、在本专利技术一实施例中，所述油相和所述水相的体积比为1:(1～50)，优选为1:(5～20)。当所述油相和所述水相的体积比小于1:(5～20)，如为1:25、1:30或者1:40等时，微球出现部分破碎，尺寸不均一、产率下降等不良现象；当所述油相和所述水相的体积比大于1:(5～20)，如为1:3等时，微球容易出现尺寸偏大，乳化不完全，球形度有所下降等不良现象。
15、在本专利技术一实施例中，所述分散为常温下，以150～450rpm的转速搅拌15～50min。
16、在本专利技术一实施例中，将体系温度升至40～45℃，并使用真空泵保持持续抽气3～10h。
17、在本专利技术一实施例中，所述搅拌条件的转速为150～450rpm。
18、当本专利技术以上所述聚羟基脂肪酸酯微球的规模化制备方法的分散过程时间过长时，溶剂难以完全挥发，微球相互接触时容易相互融合出现粘连情况，或湿润表面因接触时间过长而发生物理上黏附，从而使得微球产率下降、形貌变差。本专利技术以上所述制备方法中，分散后的两步升温以及第二步的升温在控制体系的真空度的同时进行均可缩短反应时间，进而影响微球的形貌和收率。
19、本专利技术实施例提供的制备方法不但可大大减少溶本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种聚羟基脂肪酸酯微球的规模化制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述PHA为医疗级PHA，其重均分子量为5～100万道尔，优选为8～80万道尔，更优选为8～60万道尔。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述PHA包括聚羟基丁酸酯、聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯-co-3-羟基己酸酯)、聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基己酸酯)、聚(3-羟基丁酸酯-co-4-羟基丁酸酯)、聚(3-羟基丁酸酯-co-4-羟基戊酸酯)或聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)中的至少一种或由其中的至少两种形成的共聚物；
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、甲酸甲酯或六氟异丙醇中的任意一种或至少两种的组合，优选为二氯甲烷。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述油相中，所述PHA的质量浓度为0.005～0.5g/ml，优选为0.015～0.4g/ml。
6.根据
7.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，所述水相中，所述分散剂的质量浓度为0.001～0.05g/ml，优选为0.005～0.03g/ml。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述油相和所述水相的体积比为1:(1～50)，优选为1:(5～20)。
9.根据权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于，所述分散为常温下，以150～450rpm的转速搅拌15～50min。
10.根据权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于，将体系温度升至40～45℃，并使用真空泵保持持续抽气3～10h。
11.根据权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌条件的转速为150～450rpm。
12.一种聚羟基脂肪酸酯微球，其由权利要求1-11任一项所述的聚羟基脂肪酸酯微球的规模化制备方法制得。
13.权利要求12所述的聚羟基脂肪酸酯微球在制备生物医用材料中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种聚羟基脂肪酸酯微球的规模化制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述pha为医疗级pha，其重均分子量为5～100万道尔，优选为8～80万道尔，更优选为8～60万道尔。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述pha包括聚羟基丁酸酯、聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯-co-3-羟基己酸酯)、聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基己酸酯)、聚(3-羟基丁酸酯-co-4-羟基丁酸酯)、聚(3-羟基丁酸酯-co-4-羟基戊酸酯)或聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)中的至少一种或由其中的至少两种形成的共聚物；
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、甲酸甲酯或六氟异丙醇中的任意一种或至少两种的组合，优选为二氯甲烷。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述油相中，所述pha的质量浓度为0.005～0.5g/ml，优选为0.015～0.4g/ml。
6.根据权利要求1所述的制备方...
【专利技术属性】
技术研发人员：钟思韵，宋春艳，夏飞虹，曾润妹，司徒卫，余柳松，吕金艳，
申请(专利权)人：珠海麦得发生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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