核苷酸还原酶抑制剂3-AP和3AMP的合成方法技术

本发明专利技术是关于３－氨基吡啶－２－醛缩氨基硫脲（３－ＡＰ）和３－氨基－４－甲基吡啶－２－醛缩氨基硫脲（３－ＡＭＰ）的改进的和有效的化学合成方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于核苷酸还原酶抑制剂的新的化学合成方法。
技术介绍
癌症是现今已知的主要死亡原因之一，许多实体肿瘤的有效治疗至今仍然是令人困惑的问题。人们认为对核苷酸还原酶具有强抑制作用的新的抗肿瘤药物，即一种用于细胞复制的主要酶，是对现今癌症的药物治疗方法的一种有效补充。众所周知，核苷酸还原转化为相应的脱氧核苷酸是DNA生物合成中的关键步骤。由于脱氧核苷酸在哺乳动物细胞中的含量非常低，研究者认为核苷酸还原酶抑制剂比阻断DNA合成中的DNA聚合酶抑制剂更有效。参见Cory和Choba，“针对核苷二磷酸酯还原酶组分的综合化学治疗”，Inhibitorsof Ribonucleoside diphosphate reductase Activitg，Corg，J.G.and Cory，A.M.Eds.；Pergamon PressOxford，1989；PP245-264。因此，通过该工作人们认为开发核苷酸还原核强抑制剂将创选出治疗癌症的强有力的武器。许多年来，核苷二磷酸酯还原酶的一类最有效的抑制剂，即新的α-(N)杂环醛缩氨基硫脲(HCTs)的研究已引起人们极大的关注。已经有多种HCTs的报道，例如5-羟基吡啶-2-醛缩氨基硫脲(5HP)、4-甲基-5-氨基-1-甲酰基异喹啉缩氨基硫脲(MAIQ-1)、5-(乙酰氨基)吡啶-2-醛缩氨基硫脲(5-AAP)、3-和5-氨基吡啶-2-醛缩氨基硫脲(3-AP和5AP)以及它们的4-甲基衍生物(5-AMP和5-AMP)、3-和5-羟基-4-甲基吡啶-2-醛缩氨基硫脲(3-HMP和5-HMP)。参见DeConti，et al.，Cancer Res.，1972，32，1455-1462；Agrawal，et al.，J.Med.Chem.1976，19，970-972；French，etal.J.Med.Chem.，1974，17，172-181；Liu，et al.，J.Med.Chem.1992，35，3672-3677；Wang，et al.J.Med.Chem.1992，35，3667-3671。一系列HCTs的结构-活性关系研究揭示，3-AP和3-AMP显示比至今报道的其他HCTs对L1210白血病、M-109肺癌和人卵巢癌有较好的治疗效果。参见Liu，et al.，J.Med.Chem.1992，35，3672-3677；Agrawal等，“α-(N)-杂环羧醛缩氨基硫脲的化学和生物学活性”，Progress in MedicalChemistry；Ellis，G.P；West，G.B.，Eds；Elsevier/North-HollandBiomedical PressNew York，1978；Vol.15，PP321-356。此外，与临床上使用的已批准的一种核苷酸还原酶抑制剂羟基脲比较，3AP和3-AMP是具有显著抗肿瘤活性的有效的制剂。这些化合物的大量研究已需要有相应的规模来生产这些制剂。如附图说明图1合成路线所示，耶鲁大学Alan Sarto-relli博士的实验室首先完成了3-AP和3AMP的合成。虽然以前的合成方法具有在合成方法中使用的原料费用低的优点，但是已经证明由于该合成方案的反应历程较长，收率低和操作困难，因而比较麻烦。为此，本专利技术人研究了所述合成方法并开发了制备3-AP和3-AMP的新方法。专利技术目的本专利技术的目的是提供3-氨基吡啶-2-醛缩氨基硫脲(3-AP)和3-氨基-4-甲基吡啶-2-醛缩氨基硫脲(3-AMP)的有效的化学合成方法。专利技术的简要说明本专利技术是关于3-氨基吡啶-2-醛缩氨基硫脲(3-AP)和3-氨基-4-甲基吡啶-2-醛缩氨基硫脲(3-AMP)的改进的有效的化学合成方法。本专利技术提供了3-AP和3-AMP的一种有效合成方法。在本专利技术的方法中，目标化疗药是由容易得到的原料合成，其总收率大于30％。该收率可与用现有技术的其他合成方法的总收率小于约10％相比较。在关于3-AP和3-AMP的新合成方法的本专利技术中，一个特别关键的步骤是Stille或Heck的乙烯基化反应，该反应在吡啶部分的C-2位发生，以高收率(经常高达70％)产生2-乙烯基吡啶中间体，其在一系列高收率的合成步骤中可容易地分别转化为3-AP或3-AMP。在该方法中用反应方案2所示的Heck或Stille的乙烯基化反应将下面的吡啶部分P转化为2-乙烯基吡啶衍生物2-VP。 式中R是Cl、Br、I、OMs、OTf或OTs；R1是NO2、NH2、NHP、NPP′、N3或CO2R2；P和P′是保护基；R2是Me、Et、Pr或i-Pr；和R3是H、C1-C20烷基、芳基、取代的芳基或COR2；和R4是H或CH3。可以使用的保护基P和P′包括酯基，如 ，式中R5是烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基、苯基、取代的苯基、苄基和取代的苄基，以及许多其它的基团。也可以使用现有技术中熟知的其他氨基保护基。2-乙烯基化反应优选用选自下列的试剂进行BuSnCH＝CHR3、(OH)2B-CH＝CHR3、ClZnCH＝CHR3和XMgCH＝CHR3(格利雅试剂，其中X是卤素，例如I、Br、Cl等)。乙烯基化反应通常在溶剂例如甲苯、二甲苯或其他有机溶剂中在加热下在三苯基膦(PPh3)和/或四(三苯基膦)合钯存在下进行。在吡啶的C-2位上引入乙烯基后，该基转化为醛(用臭氧分解或等效方法)，然后其在制备3-AP或3-AMP中转化为醛缩氨基硫脲。在其他乙烯基化反应中，使用苯乙烯、3-甲基丙酸酯，或有关的乙烯基化试剂与在乙酸钯和三苯基膦(PPh3)共同存在下，在吡啶部分的C-2位引入乙烯基，其可容易地转化为2-醛，实际上是醛缩氨基脲或腙。本专利技术的其他重要方面包括对于现有技术合成方法的改进。在现有技术中，2-氯吡啶衍生物转化为2-甲基吡啶的方法是两步方法，总收率只60％。在本专利技术中该转化在单一步骤中进行，收率约90％。通过在Suzuki条件下进行该甲基化，除了减少合成所需要的几个步骤和改进总收率外，本专利技术还使操作简单，从而使生产容易形成工业规模。该反应的这种高收率是意想不到的结果。此外，现有技术中将2-醛转化为缩醛并在2-位偶合氨基硫脲前还原3-位的硝基是困难的，本专利技术找到了一种更简短更有效的方法将2-醛直接偶合到氨基硫脲上，接着将该硝基简单还原。在本专利技术的优选方法中，本专利技术方法具有大量制备3-AP和3-AMP且不使用昂贵的原料所得最终产物总收率高的优点。本专利技术的方法生产高纯度的抗癌化合物，这适合于按比例放大和工业生产的收率。本方法提出了现有技术方法收率较低的问题，并使3-AP和3-AMP工业化生产在经济上可实现。附图的简要说明图1，反应方案1表示3-AP和3-AMP现有技术的合成方法，每个合成都通过吡啶-2-醛中间体(4和11)。在3-AP的情况下，合成完成的总收率约9.3％。在3-AMP的情况下，合成完成的总收率约2.3％。图2，反应方案2提供了从2-氯3-硝基吡1开始的3-AP的两条新合成路线和从2-氯-3-氨基吡啶19开始的一条新合成路线。这些合成完成的总收率是31.5-68.4％。实际上，路线C中描述的化学反应已用在单一操作中制备3-AP，得到大于20g产物。图3，反本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式２－Ｃ化合物的方法 ＊＊＊ ２－Ｃ 式中Ｒ↑［１］是ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、ＮＨＰ、ＮＰＰ′，Ｎ↓［３］或ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２］； Ｐ和Ｐ′是保护基； Ｒ↑［２］是Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ或ｉ－Ｐｒ；和 Ｒ↑［４］是Ｈ或ＣＨ↓［３］ 包括将式Ｐ化合物 ＊＊＊ Ｐ 式中Ｒ是Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｆ或ＯＴｓ； Ｒ↑［１］是ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、ＮＨＰ、ＮＰＰ′、Ｎ↓［３］或ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２］； Ｐ和Ｐ′是保护基； Ｒ↑［２］是Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ或ｉ－Ｐｒ；和 Ｒ↑［４］是Ｈ或ＣＨ↓［３］ 进行乙烯基化反应，产生式２－ＶＰ化合物 ＊＊＊ ２－ＶＰ 式中Ｒ↑［１］是ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、ＮＨＰ、ＮＰＰ′、Ｎ↓［３］或ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２］； Ｐ和Ｐ′是保护基； Ｒ↑［２］是Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ或ｉ－Ｐｒ；和 Ｒ↑［３］是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基、芳基、取代的芳基或ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２］，和 Ｒ↑［４］是Ｈ或ＣＨ↓［３］； 然后使化合物２－ＶＰ进行臭氧分解，得到化合物２－Ｃ。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：牛传胜，李军，李秀燕，特伦斯W多伊尔，陈淑惠，
申请(专利权)人：维奥恩药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]