【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成方法，属于药物中间体合成。
技术介绍
1、7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(ⅰ)作为托法替尼合成的关键中间体，具有广泛的应用前景，该关键中间体的结构式如下所示
2、
3、现有文献中对于上述关键中间体的合成主要通过溴乙醛缩二乙醇与丙二腈进行烷基化反应，再与硫脲反应生成嘧啶环，再经盐酸水溶液中和硫醇钾盐，再在碱性条件下环化得硫醇化合物，最后通过雷尼镍催化还原硫醇得7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，总收率为25％，其反应方程式如下：
4、
5、该合成路线存在产物收率低，且反应采用雷尼镍等贵金属催化剂，易造成金属残留，影响产物的纯度质量。
6、还有的是通过以二氨基嘧啶半硫酸盐水合物为原料，依次经过碘化反应、交叉偶联和环化反应，生成7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(ⅰ)，总收率为31％，其反应方程式如下：
7、
8、该合成路线中同样用到金属钯催化剂来促进偶联反应的进行，也存在成本高且容易导致金属残留等问题。
技术实现思路
1、本专利技术针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成方法，解决的问题是如何避免金属残留，提高产物的纯度质量。
2、本专利技术的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成方法，该方法包括以下步骤：
3、a、在
4、
5、b、在有机碱和三氯异氰尿酸的作用下，在惰性有机溶剂中将式ⅲ化合物进行氧化脱氢反应转化为式ⅳ化合物2-氨基-3-氰基-1h-吡咯；
6、
7、c、式ⅳ化合物2-氨基-3-氰基-1h-吡咯与醋酸甲脒进行环合反应得到式ⅰ化合物7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
8、
9、通过对合成路线进行改进，以式ⅱ化合物氮杂环丙烷为起始原料，与丙二腈进行反应先得到式ⅲ化合物，并以该中间体再进一步向下反应，更重要的是，由于以式ⅱ化合物氮杂环丙烷为起始原料合成的中间体式ⅲ化合物中含有两个氨基结构，如何使氧化脱氢的过程中避免两个氨基位参与反应而产生杂质和影响产物收率的问题，为了实现无需对两个氨基进行保护及后续脱保护的合成过程，简单操作和合成路线，以及避免金属残留等问题，本专利技术通过采用有机碱和三氯异氰尿酸作为能起协同作用的催化体系，能高选择性的将吡咯环上对应的氢进行脱除而形成不饱和键，由于采用三氯异氰尿酸和有机碱的催化体系，也有效的避免因采用贵金属催化而导致的金属残留问题，更好的保证产物收率的同时兼具高产物纯度质量的效果，每步的中间产物纯度均能达到99％以上。同时，又能避免氨基位参与反应而形成副反应，实现无需对两个氨基预先进行保护的步骤，也能避免后续脱除保护基团等过程，更好的简化操作，避免过多的中间过程，更好的降低不必要的杂质产生，有利于提高产物的收率和纯度质量，纯度达到99％以上。
10、在上述7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成方法中，作为优选，步骤b中所述有机碱选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的一种或几种。通过采用上述有机碱，能够更好的与三氯异氰尿酸形成协合作用，促进反应进行，实现氧化脱氢的作用；同时，有机碱的存在还能够与反应过程中形成的小分子酸进行中和反应，有利于反应向正向进行，提高反应的效率。作为更进一步的优选，所述有机碱最好采用1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯。采用1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯，与三氯异氰尿酸的组合体系来催化反应，能够使反应在较温和的条件下进行，且反应效率高；同时，由于三氯异氰尿酸除了氧化和脱氢外，存在作为氯代物使用，通过采用上述组合体系具有氧化脱氢产率收率高，且检测不到氯代物的杂质存在，更有利于降低不必要的杂质，保证产物的纯度质量。
11、在上述7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成方法中，作为优选，步骤b中所述式ⅲ化合物：三氯异氰尿酸：有机碱的摩尔比为1：0.1～0.3：1.0～3.0。通过使三者的用量更合理的调整和控制，能更有利于反应充分进行，促进氧化脱氢，又能有效的避免两个氨基位的反应而产物副产物，具有高产物收率和纯度质量的优点，同时，能够减少不必要的原料浪费，有利于成本控制。
12、在上述7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成方法中，一般有机合成领域中的反应都是在溶剂中进行，能使反应均匀的进行，这里对于有机溶剂一的选择通常是先用惰性有机溶剂，即不参与反应的溶剂。为了采用更好的溶剂选择，作为优选，步骤b中所述惰性有机溶剂选自醚溶剂、酯溶剂、腈溶剂和酮溶剂中的一种或几种；所述醚溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、丁基醚和异丙醚中的一种或几种；所述腈溶剂选自乙腈、丙腈和丁腈中的一种或几种；所述酮溶剂选自丙酮和/或异丙酮；所述酯溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯和丙酸乙酯中的一种或几种。采用的三氯异氰尿酸在上述溶剂中具有高溶解性的特性，这样能够使反应过程中其具有更高的机率与底物接触，使更高效的促进反应温和进行。对于上述惰性有机溶剂的用量可根据化学领域一般的用量均可，最好使所述惰性有机溶剂的体积用量与式ⅲ化合物的质量用量比为8～12：1。即相当于1g式ⅲ化合物对应的加入8～12ml体积用量的惰性有机溶剂。
13、在上述7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成方法中，作为优选，步骤b中所述氧化脱氢反应的温度为-30℃～40℃。由于采用有机碱和三氯异氰尿酸的催化体系，能够使氧化脱氢反应在较温和的条件下即可实现，不需在在高温的条件促进反应进行。作为进一步的优选，所述氧化脱氢反应的温度为-15℃～25℃。
14、在上述7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成方法中，作为优选，步骤a中所述碱选自碱金属的醇盐、碱金属的氢化物和碱金属的氢氧化物中的一种或几种；所述碱金属的醇盐选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和乙醇钾中的一种或几种；所述碱金属的氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钾中的一种或几种，碱金属的氢化物选自氢化钠、氢化锂、氢化钾等。与三氯异氰尿酸之间形成的组合能更好的促进氧化脱氢反应的进行，提高反应的转化效率。
15、在上述7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成方法中，步骤a中的反应在有机溶剂中进行，最好使有机溶剂采用醚类溶剂、酰胺类溶剂、烷烃类溶剂等。作为优选，步骤a中所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自四氢呋喃、dmf、dmso和1，2-二甲氧基乙烷中的一种或几种；所述反应的温度为10℃～50℃。通过溶剂的加入和温度的控制，能使反应更均匀且稳定的进行，有利于保证产物的质量。作为更进一步的优选，所述反应的温度为20℃本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成方法，其特征在于，步骤B中所述有机碱选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成方法，其特征在于，步骤B中所述式Ⅲ化合物：三氯异氰尿酸：有机碱的摩尔比为1：0.1～0.3：1.0～3.0。
4.根据权利要求1或2或3所述7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成方法，其特征在于，步骤B中所述惰性有机溶剂选自醚溶剂、酯溶剂、腈溶剂和酮溶剂中的一种或几种；所述醚溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、丁基醚和异丙醚中的一种或几种；所述腈溶剂选自乙腈、丙腈和丁腈中的一种或几种；所述酮溶剂选自丙酮和/或异丙酮；所述酯溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯和丙酸乙酯中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合
6.根据权利要求1或2或3所述7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成方法，其特征在于，步骤A中所述碱选自碱金属的醇盐、碱金属的氢化物和碱金属的氢氧化物中的一种或几种；所述碱金属的醇盐选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和乙醇钾中的一种或几种；所述碱金属的氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钾中的一种或几种；所述碱金属的氢化物选自氢化钠、氢化锂和氢化钾中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成方法，其特征在于，步骤A中所述反应在有机溶剂中进行，所述反应的温度为10℃～50℃；所述有机溶剂选自四氢呋喃、DMF、DMSO和1，2-二甲氧基乙烷中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成方法，其特征在于，步骤A中所述式Ⅱ化合物氮杂环丙烷：丙二腈：碱的摩尔比为1：1.1～2.5：1.1～2.0。
9.根据权利要求1或2或3所述7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成方法，其特征在于，步骤A中所述式Ⅱ化合物氮杂环丙烷通过以下方法得到：
10.根据权利要求9所述7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成方法，其特征在于，步骤C中所述环合反应在醇溶剂中进行，所述环合反应的温度为45℃～回流温度。
...【技术特征摘要】
1.一种7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成方法，其特征在于，步骤b中所述有机碱选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成方法，其特征在于，步骤b中所述式ⅲ化合物：三氯异氰尿酸：有机碱的摩尔比为1：0.1～0.3：1.0～3.0。
4.根据权利要求1或2或3所述7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成方法，其特征在于，步骤b中所述惰性有机溶剂选自醚溶剂、酯溶剂、腈溶剂和酮溶剂中的一种或几种；所述醚溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、丁基醚和异丙醚中的一种或几种；所述腈溶剂选自乙腈、丙腈和丁腈中的一种或几种；所述酮溶剂选自丙酮和/或异丙酮；所述酯溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯和丙酸乙酯中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成方法，其特征在于，步骤b中所述氧化脱氢反应的温度为-30℃～40℃。
6.根据权利要求1或2或3...
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