【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物，具体涉及一种靶向降解tmem59多肽及其应用。
技术介绍
1、tmem59是一种与自噬相关的蛋白，在多种组织和器官中广泛表达。它能够与atg16l1相互作用，从而促进lc3的激活和自噬过程。研究表明，在晚发性阿尔茨海默病(ad)患者的额叶皮层中，tmem59基因启动子区域的甲基化程度明显低于对照组，且该位点的甲基化与tmem59的mrna和蛋白表达水平相关。基因芯片结果分析也显示，ad患者中tmem59基因的表达高于对照组。我们先前的研究发现，tmem59可以通过与ad风险因子trem2相互作用，调节小胶质细胞的活性和神经炎症反应，下调tmem59可以改善因trem2缺失而导致的小胶质细胞功能异常。此外，我们发现在5xfad这一ad模型小鼠中，tmem59的表达随着病理的加剧而增加，而tmem59杂合缺失可以显著改善5xfad小鼠的学习记忆功能和病理特征。另一课题组的研究也发现，tmem59缺失可以在app/ps1这一ad模型小鼠中减少淀粉样斑的沉积并缓解认知功能障碍。
2、诱导蛋白质降解是一种新兴的药物研发策略，用来调节细胞内“不可成药”靶蛋白的表达。在真核细胞中，受损的蛋白质或细胞器可以被蛋白酶体或溶酶体清除。蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras，protacs)的概念最早由crews等人在2001年提出，它利用机体内天然存在的蛋白清理系统，诱导目标蛋白泛素化，并通过泛素-蛋白酶体系统进行降解，从而发挥治疗疾病的作用。protacs主要靶向胞内蛋白，
3、综上所述，降低tmem59的表达可能成为治疗多种神经系统疾病以及其它疾病的新策略。这种策略可能通过调节与自噬和神经炎症相关的途径，为ad等神经退行性疾病的治疗提供新的视角。
技术实现思路
1、本专利技术目的在于提供一种靶向降解tmem59多肽。
2、本专利技术的另一目的在于提供上述靶向降解tmem59多肽的用途。
3、本专利技术的技术方案如下：
4、一种靶向降解tmem59多肽，其由atg16l1蛋白的17-33个连续氨基酸组成，且包含hvvsvdkgxxavlwaqx(seq id no.09)，其中，x为c、k、s、r、y或p。
5、优选的，该靶向降解tmem59多肽由33个，32个，31个，30个，29个，28个，27个，26个，25个，24个，23个，22个，21个，20个，19个，18个或17个连续氨基酸残基组成。
6、在本专利技术的一个优选实施方案中，其氨基酸序列包含hvvsvdkgckavlwaqy(人源：seq id no.07)或hvvsvdkgsravlwaqp(鼠源：seq id no.08)。
7、一种缀合物，其特征在于：其具有上述靶向降解tmem59多肽和修饰部分，该修饰部分选自另外的多肽、可检测的标记(使其用于检测)或其任意组合，该另外的多肽选自cpp(提高其穿透细胞膜的能力)、靶向部分(使其具有靶向性)和/或蛋白标签(以利其表达、检测、示踪和/或纯化)。
8、一种融合蛋白，其具有上述靶向降解tmem59多肽和另外的多肽，该另外的多肽选自cpp(提高其穿透细胞膜的能力)、靶向部分(使其具有靶向性)、蛋白标签(以利其表达、检测、示踪和/或纯化)或其任意组合。
9、优选的，所述修饰部分任选地通过接头连接至所述靶向降解tmem59多肽的n端或c端。
10、进一步优选的，cpp为tat衍生肽；例如，该cpp具有如seq id no.11所示的序列。
11、进一步优选的，靶向部分为配体、受体或抗体。
12、进一步优选的，可检测的标记为荧光染料，例如fitc。
13、进一步优选的，所述蛋白标签为ha、myc、gfp或生物素。
14、一种分离的核酸分子，其具有上述靶向降解tmem59多肽，或上述融合蛋白的核苷酸序列。
15、一种载体，其具有上述分离的核酸分子。
16、优选的，该载体包括质粒、粘粒、噬菌体和柯斯质粒。
17、进一步优选的，所述载体能够在受试者(例如哺乳动物，例如人)体内表达上述靶向降解tmem59多肽或上述融合蛋白。
18、一种宿主细胞，其具有上述分离的核酸分子或上述载体。
19、优选的，该宿主细胞选自原核细胞和真核细胞。
20、原核细胞包括大肠杆菌细胞。
21、真核细胞包括酵母细胞、昆虫细胞、植物细胞和动物细胞。动物细胞优选为哺乳动物细胞，优选为小鼠细胞和人细胞。
22、该宿主细胞还可以是细胞系，例如293t细胞。
23、上述靶向降解tmem59多肽或上述融合蛋白的制备方法，包括：在合适的条件下培养上述宿主细胞，和从该宿主细胞的培养物中回收所述靶向降解tmem59多肽或所述融合蛋白。
24、一种药物组合物，其具有上述靶向降解tmem59多肽、上述缀合物、上述融合蛋白、上述分离的核酸分子、上述载体或上述宿主细胞，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
25、上述靶向降解tmem59多肽、上述缀合物、上述融合蛋白、上述分离的核酸分子、上述载体或上述宿主细胞在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗与tmem59表达过高相关的疾病、或tmem59的表达。
26、上述与tmem59表达过高相关的疾病包括神经系统疾病。
27、上述神经系统疾病具备tmem59的信号通路异常激活的特征，优选为阿尔茨海默病。
28、优选的，该药物组合物还可包含另外的药学活性组分；该另外的药学活性组分为具有神经系统疾病(例如，缺血性脑卒中)治疗活性的药物。或该另外的药学活性组分选自ω-3脂肪酸、维生素b12、静脉注射免疫球蛋白、高压氧治疗、谷氨酸受体拮抗剂、儿茶酚-o-甲基转移酶(comt)抑制剂、多巴脱羧酶抑制剂或其任意组合。
29、一种用于非诊断治疗目的的在体外降低tmem59的表达的方法，将上述靶向降解tmem59多肽、上述缀合物或上述融合蛋白与有此需要的细胞接触。
30、优选的，所述细胞为神经元细胞或胶质细胞(该胶质细胞优选为小胶质细胞)。
31、上述靶向降解tmem59多肽、融合蛋白或药物组合物可以配制成医学领域已知的任何剂型，例如，片剂、丸剂、混悬剂、乳剂、溶液、凝胶剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、锭剂、栓剂、注射剂(包括注射液、冻干粉剂)等形本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种靶向降解TMEM59多肽，其特征在于：其由ATG16L1蛋白的17-33个连续氨基酸组成，且包含HVVSVDKGXXAVLWAQX(SEQ ID NO.09)，其中，X为C、K、S、R、Y或P。
2.如权利要求1所述的一种靶向降解TMEM59多肽，其特征在于：其氨基酸序列包含HVVSVDKGCKAVLWAQY(SEQ ID NO.07)或HVVSVDKGSRAVLWAQP(SEQ ID NO.08)。
3.一种缀合物，其特征在于：其具有权利要求1或2所述的靶向降解TMEM59多肽和修饰部分，该修饰部分选自另外的多肽、可检测的标记或其任意组合，该另外的多肽选自CPP、靶向部分和/或蛋白标签。
4.一种融合蛋白，其特征在于：其具有权利要求1或2所述的靶向降解TMEM59多肽和另外的多肽，该另外的多肽选自CPP、靶向部分、蛋白标签或其任意组合。
5.一种分离的核酸分子，其特征在于：其具有权利要求1或2所述的靶向降解TMEM59多肽，或权利要求4所述的融合蛋白的核苷酸序列。
6.一种载体，其特征在于：其具有权利要求5所述
7.一种宿主细胞，其特征在于：其具有权利要求5所述的分离的核酸分子或权利要求7所述的载体。
8.权利要求1或2所述的靶向降解TMEM59多肽或权利要求4所述的融合蛋白的制备方法，其特征在于：包括：在合适的条件下培养权利要求7所述的宿主细胞，和从该宿主细胞的培养物中回收所述靶向降解TMEM59多肽或所述融合蛋白。
9.一种药物组合物，其特征在于：其具有权利要求1或2所述的靶向降解TMEM59多肽、权利要求3所述的缀合物、权利要求4所述的融合蛋白、权利要求5所述的分离的核酸分子、权利要求6所述的载体或权利要求7所述的宿主细胞，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
10.权利要求1或2所述的靶向降解TMEM59多肽、权利要求3所述的缀合物、权利要求4所述的融合蛋白、权利要求5所述的分离的核酸分子、权利要求6所述的载体或权利要求7所述的宿主细胞在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗与TMEM59表达过高相关的疾病、或TMEM59的表达。
11.一种用于非诊断治疗目的的在体外降低TMEM59的表达的方法，其特征在于：将权利要求1或2所述的靶向降解TMEM59多肽、权利要求3所述的缀合物或权利要求4所述的融合蛋白与有此需要的细胞接触。
...【技术特征摘要】
1.一种靶向降解tmem59多肽，其特征在于：其由atg16l1蛋白的17-33个连续氨基酸组成，且包含hvvsvdkgxxavlwaqx(seq id no.09)，其中，x为c、k、s、r、y或p。
2.如权利要求1所述的一种靶向降解tmem59多肽，其特征在于：其氨基酸序列包含hvvsvdkgckavlwaqy(seq id no.07)或hvvsvdkgsravlwaqp(seq id no.08)。
3.一种缀合物，其特征在于：其具有权利要求1或2所述的靶向降解tmem59多肽和修饰部分，该修饰部分选自另外的多肽、可检测的标记或其任意组合，该另外的多肽选自cpp、靶向部分和/或蛋白标签。
4.一种融合蛋白，其特征在于：其具有权利要求1或2所述的靶向降解tmem59多肽和另外的多肽，该另外的多肽选自cpp、靶向部分、蛋白标签或其任意组合。
5.一种分离的核酸分子，其特征在于：其具有权利要求1或2所述的靶向降解tmem59多肽，或权利要求4所述的融合蛋白的核苷酸序列。
6.一种载体，其特征在于：其具有权利要求5所述的分离的核酸分子。
7.一种宿主细胞，其特征在于：其具...
【专利技术属性】
技术研发人员：张云武，孟健，王勇，王晶慧，赵籽豪，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：
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