本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的皮质类固醇的硝氧基衍生物和其药用可接受的盐或立体异构体Ｒ－（Ｚ）ａ－Ｒｘ（Ⅰ）其中Ｒ是式（Ⅱ）的皮质类固醇残基，其中：Ｒ↓［１］是ＯＨ，Ｒ↓［２］－ＣＨ↓［３］，或Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］合在一起形成式（Ⅲ）的基团，Ｒ↓［３］是Ｃｌ或Ｆ；Ｒ↓［４］是Ｈ或Ｆ；其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］可以连接到在位置α或β中的类固醇结构的相应碳原子；前提是：当Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］是式（Ⅲ）的基团时，那么Ｒ↓［３］是Ｆ和Ｒ↓［４］是Ｈ或Ｆ；该化合物可用于治疗呼吸系统疾病、炎性疾病、皮肤疾病和眼病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有改善的药理学活性和较低副作用的类固醇化合物，其制备方法和含其的药物制剂。 本专利技术的化合物可以用作在末梢水平具有消炎活性的药物用于治疗呼吸系统疾病如哮喘和COPD，眼病如高眼压症、年龄有关的黄斑变性、糖尿病黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、高血压性视网膜病变和视网膜血管病变，或者皮肤疾病如皮肤病，特应性皮炎，炎症，湿疹，红斑，丘疹形成，鳞屑，糜烂，溢脓(oozing)，痂，瘙痒，牛皮癣，表皮松解症(epidermalysis bullosa)，红斑，化脓性汗腺炎(hidradenitis suppurative)，疣，尿布疹，股癣。 特别地，本专利技术的化合物可用于眼病治疗。
技术介绍
在现有技术中，描述了类固醇的硝氧基衍生物，其还可用作用于治疗冠状动脉供血不足或心绞痛的心血管药剂。 例如，德国专利DE 2,222,491描述了在21位具有-CH2-O-NO2基团的孕烷衍生物的制备。在所述专利中据说所述衍生物具有亲心性(cardiotropic)活性。这种活性是所述化合物的缺陷，因为它们改变了心脏频率。 USP 3,494,941描述了来自3-羟基-extrane或extr-4-en-3one的类固醇衍生物，其在治疗心脏障碍如冠状动脉供血不足和心绞痛中用作血管扩张剂。在所述化合物的结构中，ONO2基团位于亚烷基链的自由端，所述亚烷基链通过醚键在17位连接到类固醇。根据所述专利，有可能在类固醇结构的3和16位还具有硝酸根基团。关于影响心脏频率的上述相同的缺陷可能同样地适用于该专利的化合物。 USP 3,183,252描述了16-硝酸根-烷基孕烷的衍生物，其中通过碳-碳键烷基连接到孕烷结构。根据所述专利的化合物可被用作血管扩张剂。上述现有技术所报道的相同的缺陷可能同样地出现。 本申请人的WO 98/15568和WO 03/064443描述了类固醇化合物的硝酸酯，其中在类固醇结构和硝氧基基团之间插入了二价连接基团。所述化合物相对于相应的前体显示出优良的功效和/或优良的耐受性。 本申请人的专利申请WO 00/61604描述了具有各种连接基团的类固醇化合物的硝氧基衍生物，所述连接基团在一端具有硝氧基基团，并且用另一端共价连接到类固醇化合物。在所述申请中，用途涉及在氧化应激中可用于治疗患者的化合物。所述化合物在分子中还包含二价连接基团，其必须能够防止自由基产生并且根据其中所报告的测试进行选择。
技术实现思路
本申请人已经令人惊讶地和出人意料地发现一类相比于现有技术中已知化合物具有更好的生物利用率和/或延长的NO释放的一氧化氮(nitric oxide)释放化合物。一般说来，本专利技术的化合物相比于现有技术的相应化合物具有更好的可药性。 具体实施例方式 本专利技术的目标是通式(I)的化合物和其药用可接受的盐或立体异构体 R-(Z)a-Rx (I) 其中R是式(II)的皮质类固醇残基 (II) 其中 R1是OH，R2-CH3，或R1和R2合在一起形成式(III)的基团 (III) R3是Cl或F； R4是H或F； 其中R1、R2、R3和R4可以连接到在位置α或β中的类固醇结构的相应碳原子； 前提是 当R1和R2是式(III)的基团时，那么R3是F和R4是H或F； 当R1是OH和R2-CH3时，那么R4是H和R3是Cl或F； 优选的皮质类固醇基团是式(II)的R，其中 R1是在位置α中的OH，R2在位置β中的-CH3，R3是在位置α中的Cl和R4是H；或 R1是在位置α中的OH，R2在位置β中的-CH3，R3是在位置α中的F和R4是H；或 R1和R2合在一起形成式(III)的基团 (III) R3是F和R4是H，R1、R2和R3是在位置α中的；或 R1和R2合在一起形成式(III)的基团 (III) R3和R4是F，R1、R2、R3和R4是在位置α中的； 式(I)中的a等于0或1； Z是能结合RX的基团并且选自-C(O)-，或-CH(R′)-O-，其中R′选自H或直或支链的C1-C4烷基，优选地R′是H或-CH3； RX是基团并且选自以下含义 A) (a1)-HN-CH(R1)-C(O)-(T-Y-ONO2) (a2)-C(O)-CH(R1)-NH-(T′-Y-ONO2) (a3)-HN-CH(R1a-T″-Y′-ONO2)-COOR3a (a4)-C(O)-CH(R1a-T″-Y′-ONO2)-NHR4a (a5)-R1b-CH(NHR4a)-C(O)-(T-Y-ONO2) (a6)-R1b-CH(COOR3a)NH-(T′-Y-ONO2) (a7)-HN-CH(R1a-T″-Y′-ONO2)-C(O)-(T-Y-ONO2) (a8)-C(O)-CH(R1a-T″-Y′-ONO2)-NH-(T′-Y-ONO2) (a9)-R1b-CH(NH-T′-Y′-ONO2)-C(O)-(T-Y-ONO2) (a10)-R1b-CH(C(O)-T-Y′-ONO2)-NH-(T′-Y-ONO2) 其中 R1选自 A1)H，-CH3，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，甲硫基-(CH2)2-，苯基，苄基，C6H5-CH2-CH2-， 2-单取代的苄基，或3-单取代的苄基或 4-单取代的苄基，其中苄基的取代基选自-F，-Cl，I，-NO2，-CF3，-CH3，CN，C6H5CO-； 2，4-二氯苄基，3，4-二氯苄基，3，4-二氟苄基，2-吡咯烷基，3-色氨酰基(triptophanyl)-CH2-，3-苯并噻吩基-CH2-，4-咪唑基-CH2-，9-蒽基(anthranyl)-CH2-，环己基，环己基-CH2-，环己基-(CH2)2-，环戊基-CH2-，(C6H5)2CH-，4-B(OH)2-苄基，4-喹啉基-CH2-，3-喹啉基-CH2-，2-喹啉基-CH2-， 2-喹喔啉基-CH2-，2-呋喃基-CH2-，1-萘基-CH2-，2-萘基-CH2-，2-吡啶基-CH2-，3-吡啶基-CH2-，4-吡啶基-CH2-， 2-噻吩基-CH2-，3-噻吩基-CH2-，C6H4-CH＝CH-CH2-，CH2＝CH-CH2-，CH≡CH-CH2-，NH2-CO-CH2-，NH2-CO-(CH2)2-，NH2(＝NH)NH-(CH2)3-，P(＝O)(OCH3)2，I-CH2-，优选地R1是H，-CH3，异丙基，苄基； A2)-CH2-SH，-CH2-OH，-CH(CH3)-OH，-CH2， -CH2-，-CH2-，优选地R1是-CH2-OH或-CH2； A3)-CH2-NHR″，-(CH2)2-NHR″，-(CH2)3-NHR″，-(CH2)4-NHR″，其中R″是H，-C(O)CH3或 其中R5a是H或直链或支链C1-C10烷基链，优选地R5a是H或直链(C1-C5)烷基，优选地R1是-(CH2)4-NHR″，其中R″是如上限定的； A4)-CH2-C本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物和其药用可接受的盐或立体异构体 Ｒ－（Ｚ）↓［ａ］－Ｒ↓［ｘ］ （Ⅰ） 其中Ｒ是式（Ⅱ）的皮质类固醇残基： ＊＊＊ （Ⅱ） 其中： Ｒ↓［１］是ＯＨ，Ｒ↓［２］－ＣＨ↓［３］，或Ｒ↓［ １］和Ｒ↓［２］合在一起形成式（Ⅲ）的基团 ＊＊＊ （Ⅲ） Ｒ↓［３］是Ｃｌ或Ｆ； Ｒ↓［４］是Ｈ或Ｆ； 其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］可以连接到在位置α或β中的类固醇结构的相应碳原子； 前提是： 当Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］是式（Ⅲ）的基团时，那么Ｒ↓［３］是Ｆ和Ｒ↓［４］是Ｈ或Ｆ； 当Ｒ↓［１］是ＯＨ和Ｒ↓［２］－ＣＨ↓［３］时，那么Ｒ↓［４］是Ｈ和Ｒ↓［３］是Ｃｌ或Ｆ； 优选的皮质类固醇基团是式（Ⅱ）的Ｒ ，其中： Ｒ↓［１］是在位置α中的ＯＨ，Ｒ↓［２］在位置β中的－ＣＨ↓［３］，Ｒ↓［３］是在位置α中的Ｃｌ和Ｒ↓［４］是Ｈ；或 Ｒ↓［１］是在位置α中的ＯＨ，Ｒ↓［２］在位置β中的－ＣＨ↓［３］，Ｒ↓［３］是在位置α中的Ｆ和Ｒ↓ ［４］是Ｈ；或 Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］合在一起形成式（Ⅲ）的基团 ＊＊＊ （Ⅲ） Ｒ↓［３］是Ｆ和Ｒ↓［４］是Ｈ，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］是在位置α中的；或 Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］合在一起形成式（Ⅲ）的基 团 ＊＊＊ （Ⅲ） Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］是Ｆ，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］是在位置α中的； 式（Ⅰ）中的ａ等于０或１； Ｚ是能结合Ｒ↓［Ｘ］的基团并且选自－Ｃ（Ｏ）－，或－ＣＨ（Ｒ′）－Ｏ－，其 中Ｒ′选自Ｈ或直或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基； Ｒ↓［Ｘ］是基团并且选自以下含义： Ａ） （ａ１）－ＨＮ－ＣＨ（Ｒ↑［１］）－Ｃ（Ｏ）－（Ｔ－Ｙ－ＯＮＯ↓［２］） （ａ２）－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（Ｒ↑［１］）－ＮＨ－ （Ｔ′－Ｙ－ＯＮＯ↓［２］） （ａ３）－ＨＮ－ＣＨ（Ｒ↑［１ａ］－Ｔ″－Ｙ′－ＯＮＯ↓［２］）－ＣＯＯＲ↑［３ａ］ （ａ４）－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（Ｒ↑［１ａ］－Ｔ″－Ｙ′－ＯＮＯ↓［２］）－ＮＨＲ↑［４ａ］ （ａ５）－Ｒ↑［１ ｂ］－ＣＨ（ＮＨＲ↑［４ａ］）－Ｃ（Ｏ）－（Ｔ－Ｙ－ＯＮＯ↓［２］） （ａ６）－Ｒ↑［１ｂ］－ＣＨ（ＣＯＯＲ↑［３ａ］）ＮＨ－...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：F贝尼迪尼，S比昂迪，E翁吉尼，
申请(专利权)人：尼科克斯公司，
类型：发明
国别省市：FR[]
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