【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及在治疗癌症(例如非小细胞肺癌[nsclc])中使用的表皮生长因子受体(egfr)酪氨酸激酶抑制剂(tki)，其中egfr tki与c-met(也称为hgf-受体或间质表皮转化因子)抑制剂组合施用。
技术介绍
1、对表皮生长因子受体(egfr)中的活化突变的发现使疾病的治疗已经发生了革命性变化。在2004年，报道了egfr外显子18-21中的活化突变与nsclc中对egfr-tki疗法的应答相关，并且据估计在美国和欧洲的大约10％-16％的nsclc人类患者中以及在亚洲的大约30％-50％的nsclc人类患者中普遍存在这些突变。两个最重要的egfr活化突变是外显子19缺失和外显子21中的错义突变。外显子19缺失占已知egfr突变的大约45％。外显子21中的错义突变占已知egfr突变的大约39％-45％，其中取代突变l858r占外显子21中总突变的大约39％。
2、存在3代egfr tki：第一代egfr tki(例如，吉非替尼、埃罗替尼)是atp竞争性抑制剂；第二代egfr tki(例如，阿法替尼、达可替尼)是与egfr共价结合的不可逆性抑制剂；并且第三代egfr tki(例如，奥希替尼(osimertinib))被设计为相比野生型egfr，更具选择性靶向t790m抗性突变和egfr敏化突变。所有这些tki在患有nsclc的患者中是有效的，这些患者的肿瘤具有外显子19中的框内缺失和/或外显子21中的l858r点突变。这两个突变占所有egfr突变的大约90％。在大约50％的患者中，对第一代egfr tki和第二
3、met基因的扩增已被报道为在5％至22％的具有对egfr tki的获得性抗性的egfrm+nsclc中的次级致癌事件。met是一种跨膜受体酪氨酸激酶，其可通过蛋白质过表达、其配体hgf的表达增加、met突变、基因扩增和外显子14跳跃而活化。来自两个奥希替尼临床研究(aura3[nct02151981]，其在患有egfr t790m+肺癌的患者中研究奥希替尼或铂-培美曲塞，以及flaura[nct02296125]，其在患有未经治疗的egfrm+晚期nsclc的患者中研究奥希替尼与标准egfr tki[吉非替尼或埃罗替尼])的ctdna数据显示在15％至19％的测试患者中在用奥希替尼的疾病进展之后发生获得性met扩增。在获得性egfr tki抗性背景中检测到肿瘤组织中的met过表达以及扩增。然而，尽管非临床模型表明met tki与egfr tki的组合使用可以克服met驱动的抗性，但是没有已批准的被特别指示用于患有对met扩增和/或过表达呈阳性的肿瘤的患者的治疗的疗法，并且没有已建立的特别用于在先前egfr tki疗法(包括奥希替尼)之后已发展met驱动的抗性的患者的护理标准。
4、用于先前用egfr tki治疗后已发展met驱动的抗性的患者的疗法的缺乏可能是由于对如何鉴定最可能受益于met tki和egfr tki组合疗法的患者的不确定性。met扩增和过表达的普遍性取决于所用的样品类型、检测方法和测定截断值。若干临床1b/2期研究(例如nct02143466、nct01610336和nct01982955)已经研究了met tki与egfr tki组合在met扩增和/或过表达中的功效。然而，在这些研究中，不同的扩增或过表达测定截断值被用于患者选择，并且在nct01610336中，甚至在研究期间改变了截断值。此外，客观缓解率(orr)存在相当大的波动，因此对met扩增和过表达作为临床益处的预测因子的适用性造成怀疑。因此，仍然存在对鉴定最可能受益于met tki和egfr tki组合疗法的egfrm+nsclc患者的手段的相当大的未满足的医疗需求。
技术实现思路
1、本公开使得能够使用限定的met扩增和/或过表达测定截断值鉴定最可能受益于met tki和egfr tki组合疗法的egfrm+nsclc患者。不受理论的约束，已发现临床益处不只是通过met扩增和/或过表达的存在来确定，而是通过此类met扩增和/或过表达存在的程度来确定。具体地，高或非常高水平的met扩增和/或过表达预示临床益处。出乎意料地，已经发现，在使用第三代egfr-tki的进展之后，在egfrm nsclc中高或非常高水平的met扩增和/或过表达足够普遍，从而使得这些生物标志物能够用于选择最可能受益于met tki和egfrtki组合疗法的egfrm+nsclc患者。
2、在一个实施方案中，提供了一种在治疗人类患者的癌症中使用的egfr tki，其中egfr tki与c-met抑制剂组合施用，并且其中所述癌症具有高或非常高水平的met扩增和/或过表达。
3、在一个实施方案中，提供了一种在治疗人类患者的癌症中使用的c-met抑制剂，其中c-met抑制剂与egfr tki组合施用，并且其中所述癌症具有高或非常高水平的met扩增和/或过表达。
4、在一个实施方案中，提供了一种在治疗人类患者的癌症中使用的egfr tki，其中egfr tki与c-met抑制剂组合施用，其特征在于在与c-met抑制剂组合施用egfr tki之前，已经发现所述癌症具有高或非常高水平的met扩增和/或过表达。
5、在一个实施方案中，提供了一种在治疗人类患者的癌症中使用的c-met抑制剂，其中c-met抑制剂与egfr tki组合施用，其特征在于在与egfr tki组合施用c-met抑制剂之前，已经发现所述癌症具有高或非常高水平的met扩增和/或过表达。
6、在一个实施方案中，提供了一种治疗需要此类治疗的人类患者的癌症的方法，该方法包括向人类患者施用治疗有效量的egfr tki，其中egfr tki与治疗有效量的c-met抑制剂组合施用，并且其中所述癌症具有高或非常高水平的met扩增和/或过表达。
7、在一个实施方案中，提供了一种治疗需要此类治疗的人类患者的癌症的方法，该方法包括向人类患者施用治疗有效量的c-met抑制剂，其中c-met抑制剂与治疗有效量的egfr tki组合施用，并且其中所述癌症具有高或非常高水平的met扩增和/或过表达。
8、在一个实施方案中，提供了一种治疗需要此类治疗的人类患者的癌症的方法，该方法包括向人类患者施用治疗有效量的egfr tki，其中egfr tki与治疗有效量的c-met抑制剂组合施用，并且特征在于在与c-met抑制剂组合施用egfr tki之前，已经发现所述癌症具有高或非常高水平的met扩增和/或过表达。
【技术保护点】
1.一种在治疗人类患者的癌症中使用的EGFR TKI，其中所述EGFRTKI与c-MET抑制剂组合施用，并且其中所述癌症具有高或非常高水平的MET扩增和/或过表达。
2.根据权利要求1所述使用的EGFRTKI，其中在与所述c-MET抑制剂组合施用所述EGFRTKI之前，已经发现所述癌症具有高或非常高水平的MET扩增和/或过表达。
3.根据权利要求1或权利要求2所述使用的EGFR TKI，其中所述癌症具有由FISH6+、FISH7+、FISH8+、FISH9+或FISH10+和/或IHC60+、IHC70+、IHC80+或IHC90+定义的高或非常高水平的MET扩增和/或过表达。
4.根据权利要求1至3中任一项所述使用的EGFR TKI，其中所述EGFRTKI和所述c-MET抑制剂的施用是分开的、依次的或同时的。
5.根据权利要求1至4中任一项所述使用的EGFR TKI，其中所述高或非常高水平的MET扩增和/或过表达由FISH10+和/或IHC90+定义。
6.根据权利要求1至5中任一项所述使用的EGFR TKI，其中所述
7.根据权利要求6所述使用的EGFRTKI，其中G选自吲哚-3-基和吲唑-1-基；R1选自氢、氟、氯、甲基和氰基；R2选自甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基；R3选自[2-(二甲基氨基)乙基]-(甲基)氨基、[2-(甲基氨基)乙基](甲基)氨基、2-(二甲基氨基)乙氧基和2-(甲基氨基)乙氧基；R4是氢；R5选自甲基、2,2,2-三氟乙基和环丙基；X是CH或N；并且n是0或1；或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1至5中任一项所述使用的EGFR TKI，其中所述EGFRTKI选自由以下项组成的组：奥希替尼或其药学上可接受的盐、AZD3759或其药学上可接受的盐、伏美替尼或其药学上可接受的盐、HS-10296或其药学上可接受的盐以及拉泽替尼或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述使用的EGFR TKI，其中所述EGFR TKI是奥希替尼或其药学上可接受的盐。
10.根据前述权利要求中任一项所述使用的EGFR TKI，其中所述c-MET抑制剂选自由以下项组成的组：赛沃替尼(AZD6094；HMPL-504；沃利替尼)或其药学上可接受的盐、卡马替尼或其药学上可接受的盐以及特泊替尼或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求10所述使用的EGFR TKI，其中所述c-MET抑制剂是赛沃替尼(AZD6094；HMPL-504；沃利替尼)或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求11所述使用的EGFR TKI，其中所述赛沃替尼(AZD6094；HMPL-504；沃利替尼)或其药学上可接受的盐以每天一次约600mg或每天两次约300mg或每天一次约300mg的剂量施用。
13.根据前述权利要求中任一项所述使用的EGFR TKI，其中所述癌症是EGFR突变阳性非小细胞肺癌。
14.根据权利要求13所述使用的EGFR TKI，其中所述EGFR突变阳性非小细胞肺癌包括EGFR中的选自外显子19缺失和L858R取代突变的活化突变。
15.根据权利要求1至14中任一项所述使用的EGFR TKI，其中所述人类患者的癌症在先前用奥希替尼治疗期间或之后已经进展。
16.EGFR TKI在制备用于治疗人类患者的癌症的药物中的用途，其中所述EGFRTKI与c-MET抑制剂组合施用，并且其中所述癌症具有由FISH6+、FISH7+、FISH8+、FISH9+或FISH10+和/或IHC60+、IHC70+、IHC80+或IHC90+定义的高或非常高水平的MET扩增和/或过表达。
17.一种治疗需要此类治疗的人类患者的癌症的方法，所述方法包括向所述人类患者施用治疗有效量的EGFR TKI，其中所述EGFR TKI与治疗有效量的c-MET抑制剂组合施用，并且其中所述癌症具有由FISH6+、FISH7+、FISH8+、FISH9+或FISH10+和/或IHC60+、IHC70+、IHC80+或IHC90+定义的高或非常高水平的MET扩增和/或过表达。
18.一种治疗需要此类治疗的人类患者的癌症的方法，所述方法包括向所述人类患者施用第一量的EGFR TKI和第二量的c-MET抑制剂，其中所述第一量和所述第二量一起构成治疗有效量，并且其中所述癌症具有由FISH6+、FISH7+、FISH8+、FISH9+或FISH10+和/或IHC60+、IHC70+、IHC80+或IHC90+定义的高或非常高水平的MET扩增...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种在治疗人类患者的癌症中使用的egfr tki，其中所述egfrtki与c-met抑制剂组合施用，并且其中所述癌症具有高或非常高水平的met扩增和/或过表达。
2.根据权利要求1所述使用的egfrtki，其中在与所述c-met抑制剂组合施用所述egfrtki之前，已经发现所述癌症具有高或非常高水平的met扩增和/或过表达。
3.根据权利要求1或权利要求2所述使用的egfr tki，其中所述癌症具有由fish6+、fish7+、fish8+、fish9+或fish10+和/或ihc60+、ihc70+、ihc80+或ihc90+定义的高或非常高水平的met扩增和/或过表达。
4.根据权利要求1至3中任一项所述使用的egfr tki，其中所述egfrtki和所述c-met抑制剂的施用是分开的、依次的或同时的。
5.根据权利要求1至4中任一项所述使用的egfr tki，其中所述高或非常高水平的met扩增和/或过表达由fish10+和/或ihc90+定义。
6.根据权利要求1至5中任一项所述使用的egfr tki，其中所述egfrtki是式(i)的化合物：
7.根据权利要求6所述使用的egfrtki，其中g选自吲哚-3-基和吲唑-1-基；r1选自氢、氟、氯、甲基和氰基；r2选自甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基；r3选自[2-(二甲基氨基)乙基]-(甲基)氨基、[2-(甲基氨基)乙基](甲基)氨基、2-(二甲基氨基)乙氧基和2-(甲基氨基)乙氧基；r4是氢；r5选自甲基、2,2,2-三氟乙基和环丙基；x是ch或n；并且n是0或1；或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1至5中任一项所述使用的egfr tki，其中所述egfrtki选自由以下项组成的组：奥希替尼或其药学上可接受的盐、azd3759或其药学上可接受的盐、伏美替尼或其药学上可接受的盐、hs-10296或其药学上可接受的盐以及拉泽替尼或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述使用的egfr tki，其中所述egfr tki是奥希替尼或其药学上可接受的盐。
10.根据前述权利要求中任一项所述使用的egfr tki，其中所述c-met抑制剂选自由以下项组成的组：赛沃替尼(azd6094；hmpl-504；沃利替尼)或其药学上可接受的盐、卡马替尼或其药学上可接受的盐以及特泊替尼或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求10所述使用的egfr tki，其中所述c-met抑制剂是赛沃替尼(azd6094；hmpl-504；沃利替尼)或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求11所述使用的egfr tki，其中所述赛沃替尼(azd6094；hmp...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·哈特梅尔，G·丹吉洛，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：
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