【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抑制聚adp-核糖糖原水解酶(ribo glycohydrolase,parg)的化合物及其在治疗癌症等肿瘤性疾病中的应用。
技术介绍
1、基因组不稳定性和复制性永生是癌症的主要特征(hanahan d,cancer discovery2022)。然而，由致癌基因和肿瘤抑制基因缺失所驱动的持续、不受控制的增殖也会对癌细胞的新陈代谢造成压力。例如，致癌通路的持续激活会迫使细胞通过细胞周期，从而导致dna复制压力(gaillard h et al,nature reviews cancer 2015)。为了应对后者并避免有害的dna损伤，细胞会触发各种互补的dna损伤应答和修复(ddr)途径，以解决停滞的复制叉并修复单链和/或双链dna断裂(brown js et al,cancer discovery 2017)。
2、在癌症中丧失的肿瘤抑制基因功能中，不同的ddr途径的许多成分都可能受到损害，包括在遗传性癌症综合征中。一方面，某些ddr机制的缺陷可以在一定程度上通过替代修复途径得到补偿和缓冲(curtin n j,nature reviews cancer 2012)。另一方面，这些替代途径在修复dna损伤时，其保真度往往不及受损的ddr途径。因此，修复机制的缺口可能会造成脆弱点，从而被用于癌症治疗。这一概念通常也被称为合成致死性，即一个生物过程的功能障碍仍可细胞活力相容，而一个平行和/或补偿过程的基因缺失或药物抑制将导致细胞致死(hartwell and friend,science 1997)。p>
3、抑制聚(adp核糖)聚合酶1和2(parp1/2)后，在缺陷性同源重组修复(hr)的癌症环境中合成致死的发现和随后的临床转化已经成为科学和治疗上的突破(farmer h et al,nature 2005；bryant he et al,nature 2005)。hr是最准确的dna修复途径，但该途径中brca1(乳腺癌基因1,breast cancer gene 1)或brca2(乳腺癌基因2)肿瘤抑制基因的缺失会削弱其功能，受影响的细胞转而依赖其他不那么可靠的ddr机制来修复受损的dna。parp1和parp2是dna损伤传感器，参与替代性非同源末端连接(alt-nhej)和dna单链断裂(ssb)修复/碱基切除修复(ber)途径。在缺失brca1或brca2或表现出所谓“brcaness”(turner n etal,nature reviews cancer 2004)的癌症中，药理学抑制parp1/2酶后，停滞的dna复制叉崩溃，dna病变持续存在，导致癌细胞死亡。
4、parp1/2酶属于17个成员的家族(hottiger mo et al,trendsbiochem.sci.2010)，在感知到dna损伤后，它们会使用辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad+)为底物，用adp核糖(adpr)迅速对自身和其他靶蛋白进行翻译后修饰。在受体蛋白上，parp1/2通常形成adpr聚合物，称为聚adp-核糖(par)或par化，具有不同的长度和分支程度，这些被认为有助于在dna损伤部位招募额外的dna修复酶(leung akl,trends in cellbiology 2020)。然而，为了完成dna损伤修复，par链需要再次从受体蛋白中移除。聚(adp-核糖)糖水解酶(parg)通过降解par链来平衡parp1/2。parg主要表现外源性糖水解酶活性，可将par链降解为单体adpr(barkauskaite e et al,nature communications 2013)，但也有描述其具有导致释放不含蛋白的par链的内源性糖水解酶活性(pourfarjam y et al,bbrc2020)。
5、临床前证据表明，par链的去除增加会促进癌症生长。基因强制过表达parg表现为促进正常人类乳腺上皮细胞在小鼠体内的转化和肿瘤生长(marques m et al,oncogene2019)。相反，shrna介导的parg消耗可减少肿瘤的发生、生长和转移(marques m et al,oncogene 2019)。利用细胞渗透性工具化合物实现了对parg的药理学抑制。重要的是，在基于细胞的癌症模型中进行的这些研究表明，parg抑制剂有可能与parp抑制剂起到互补作用(pillay n et al,cancer cell 2019)，也有可能在获得性parp抑制剂耐药性的情况下发挥作用(coulson-gilmer c et al,journal of experimental&clinical cancerresearch 2021)。据报道，对parg抑制的敏感性与dna复制脆弱性和dna复制应激标记相关，parg抑制导致敏感癌细胞系的有丝分裂潜能严重丧失(pillay n et al,cancer cell2019；coulson-gilmer c et al,journal of experimental&clinical cancer research2021)。此外，持续的par化对细胞有剧毒(prokhorova e et al,molecular cell,2021)，而parg抑制会延长dna病变处的par化，从而阻碍dna修复因子，抑制dna修复(chen s-h&yu x,science advances 2019)。因此，parg抑制会对一系列dna损伤剂(slade d,genes&development 2020)、靶向其他ddr酶(诸如检查点激酶1(checkpoint kinase1,chk1))的药物(pillay n et al,cancer cell 2019)以及电离辐射诱导的dna损伤(houl jh et al,nature communications 2019)产生敏感性。总之，parg抑制剂有望作为单一疗法或与其他疗法联合用于癌症治疗。
6、wo2021/055744、wo2016/097749和wo2016/092326描述了parg抑制剂。
技术实现思路
1、在第一方面，本专利技术提供了式(i)化合物及其药学上可接受的盐，
2、
3、其中
4、r1是氢、氰基、甲酰基、-conh2、-ch2oh、-ch2oc1-2烷基、c1-2烷基、c1-2卤代烷基或乙炔基；
5、r2和r3独立地是c1-2烷基；
6、或r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基或氧杂环丁基；
7、x1是cr7或n；
8、r7是氢或氟；
9、x2是cr8或n；
10、r8是氢或氟；
11、x3是cr9或n；
12、r9是氢、卤素、氰基、-n(rm)rn、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c2-4炔基、c3-6环烷基、苯基、杂芳基、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1是CR7，X2是CR8和X3是CR9。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氰基、C1-2烷基或乙炔基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基或氧杂环丁基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔基、C3-6环烷基、苯基、含有1、2或3个独立选自N、S和O的杂原子作为环原子的5-至6-元杂芳基、含有1、2或3个独立选自N、S和O的杂原子作为环原子的5-至7-元单环杂环基，其中所述环烷基、苯基、杂芳基和杂环基任选被Ra、Rb和/或Rc取代；或
6.根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是氢、卤素、氰基、苯基、含
7.根据权利要求1至6中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
8.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
9.根据权利要求1至8中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是基团-L1A-L2A-L3A，其中L3A是各自任选被取代的环烷基、苯基、杂环基或杂芳基；R5是氢或基团-L1B-L2B-L3B，其中L3B是各自任选被取代的环烷基、苯基、杂环基或杂芳基，或-L1B-L2B-L3B是C1-6烷基；以及R6是氢或C1-6烷基。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
11.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
12.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
13.权利要求1至12中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在选自哺乳动物，优选人类的受试者中治疗肿瘤性疾病，优选癌症。
14.一种药物组合物，其包含权利要求1至12中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
15.一种式(Int-I)的化合物或其盐，
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中x1是cr7，x2是cr8和x3是cr9。
3.根据权利要求1或2所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是氰基、c1-2烷基或乙炔基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基或氧杂环丁基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r9是氢、卤素、氰基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c2-4炔基、c3-6环烷基、苯基、含有1、2或3个独立选自n、s和o的杂原子作为环原子的5-至6-元杂芳基、含有1、2或3个独立选自n、s和o的杂原子作为环原子的5-至7-元单环杂环基，其中所述环烷基、苯基、杂芳基和杂环基任选被ra、rb和/或rc取代；或
6.根据权利要求1至5中任一项所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r9是氢、卤素、氰基、苯基、含有1个或2个选自n的杂原子作为环原子的5-至6-元杂芳基，其中所述苯基和6-元杂芳基在与分子其余部分连接的对位上任选被ra取代，并且另外任选被rb取代，以及所述5-元杂芳基在与分子其余部分连接的远端3位上任选被ra取代，并且另外任选...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱利安·恩格尔，斯文·魏勒，贝朗盖尔·戈谢，托马斯·拉迪梅尔斯基，劳伦茨·凯伦伯格，
申请(专利权)人：诺德肿瘤有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。