【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，涉及一种多环化合物即(e)-2-(3-(2-氰基-2-(6-甲氧基-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙烯基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-5-甲基噻吩-3-腈(在下文中称作“式(i)化合物”)的不同对甲苯磺酸盐晶型，还涉及包含该晶型的药物组合物及医药用途。
技术介绍
1、dhx33属于含有dead/h盒的rna解旋酶蛋白家族。其中的dead/h代表氨基酸的缩写asp-glu-ala-asp/his，这一序列连同其他多个保守性的氨基酸序列，出现在rna解旋酶家族成员的蛋白序列中，高度参与核酸底物结合以及atp水解。虽然这些家族成员共有这些相同的序列，但是每个rna解旋酶都有各自特定的专一性和独特的生物功能。人dhx33蛋白的分子量是72kda，具有解旋核酸的功能，它利用atp水解所释放的生物能来驱动改变rna和蛋白质复合物的构象，进而参与多种rna的代谢活动，具体而言，从rna转录、剪切、编辑、翻译到降解等一系列生物过程。dhx33的功能并不仅仅局限于对rna分子的修饰，研究表明，除了解旋rna双链之外，dhx33蛋白也参与到dna的代谢。具体而言，dhx33蛋白可以解开dna的双链结构，并在基因表达过程中起重要作用。
2、研究表明，dhx33通过结合多种癌症相关基因的启动子，影响了dna的甲基化状态，进而在基因组水平调控多种癌症基因的表达和肿瘤发展相关的信号通路，对细胞生长、增殖、迁移、凋亡、代谢等多种细胞活动有至关重要的作用。此外，发现dhx33可以感受外来双链rna分
3、申请人已经发现多种能抑制dhx33的rna解旋酶活性的化合物(例如(e)-2-(3-(2-氰基-2-(6-甲氧基-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙烯基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-5-甲基噻吩-3-腈，并验证了这些化合物在体外和体内均可显著抑制癌细胞的生长增殖。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种多环化合物即(e)-2-(3-(2-氰基-2-(6-甲氧基-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙烯基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-5-甲基噻吩-3-腈(在下文中称作“式(i)化合物”)的不同对甲苯磺酸盐晶型、包含该晶型的药物组合物及用途。
2、式(i)化合物的结构式如下：
3、
4、第一方面，本专利技术提供了式(i)化合物的对甲苯磺酸盐晶型1，其x射线粉末衍射(xrpd)图在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.6±0.2°和18.3±0.2°。
5、在一些实施方案中，式(i)化合物的对甲苯磺酸盐晶型1的x射线粉末衍射图还在下列2θ角中的一处或多处具有特征衍射峰：21.2±0.2°、25.9±0.2°和28.0±0.2°。
6、在一些实施方案中，式(i)化合物的对甲苯磺酸盐晶型1的x射线粉末衍射图还在下列2θ角中的一处或多处具有特征衍射峰：4.1±0.2°、19.8±0.2°、24.1±0.2°和26.3±0.2°。
7、本专利技术还提供了式(i)化合物的对甲苯磺酸盐晶型1的制备方法，包括：向式(i)化合物的游离态中加入有机溶剂，然后加入对甲苯磺酸，室温下搅拌约2-5天后，收集固体然后干燥得到所述对甲苯磺酸盐晶型1。在本专利技术的具体实施方案中，有机溶剂选自异丙醇、丙酮。
8、在本专利技术的实施方案中，在上述制备方法中，搅拌可以在室温下进行约1-4天，例如约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4天。
9、在本专利技术的实施方案中，在上述制备方法中，干燥可以在40-95℃真空下进行约8-16小时。在具体实施方案中，干燥可以在45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95℃真空下进行约8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16小时。
10、第三方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含至少一种上述晶型以及一种或多种药学上可接受的载体。该组合物可以用于治疗和/或预防至少部分由dhx33介导的疾病或病症，例如癌症、病毒感染及炎症，癌症可以为例如乳腺癌、结肠癌、脑胶质瘤、淋巴瘤等。
11、第四方面，本专利技术提供了上述晶型或者上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由dhx33介导的疾病或病症的药物中的用途。
12、第五方面，本专利技术提供了一种用于预防和/或治疗至少部分由dhx33介导的疾病或病症的方法，其包括以下步骤：将预防和/或治疗有效量的上述晶型或者上述药物组合物施用于对其有需求的个体；优选地，所述疾病选自由dhx33介导的癌症、病毒感染及炎症。
13、本专利技术不限于文中所述的特定实施方案；还应该理解，文中所使用的术语仅用于描述而非限制特定实施方案。
14、术语定义
15、除非另有说明，本文所用的技术和科学术语具有与本专利技术所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。若存在矛盾，则以本申请提供的定义为准。当以范围、优选范围或者优选的数值上限以及优选的数值下限的形式表述某个量、浓度或其他值或参数的时候，应当理解相当于具体揭示了通过将任意一对范围上限或优选数值与任意范围下限或优选数值结合起来的任何范围，而不考虑该范围是否具体揭示。除非另有说明，本文所列出的数值范围旨在包括范围的端点和该范围内的所有整数和分数(小数)。
16、术语“约”当与数值变量并用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内(例如对于平均值95％的置信区间内)或在指定数值的±10％内，或更宽范围内。
17、表述“包含”或与其同义的类似表述“包括”、“含有”和“具有”等，是开放性的，不排除额外的未列举的元素、步骤或成分。表述“由…组成”排除未指明的任何元素、步骤或成分。表述“基本上由…组成”指范围限制在指定的元素、步骤或成分，加上任选存在的不会实质上影响所要求保护的主题的基本和新的特征的元素、步骤或成分。应当理解，表述“包含”涵盖表述“基本上由…组成”和“由…组成”。
18、术语“x射线粉末衍射图(xrpd图)”，是指实验观察的衍射图或源于其的参数、数据或值。xrpd图谱通常由峰位(横坐标)和/或峰强度(纵坐标)表征。
19、术语“衍射角”或“2θ”本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种多环化合物的对甲苯磺酸盐晶型，其中所述化合物的结构式如式(I)所示：
2.根据权利要求1所述的晶型，其为对甲苯磺酸盐晶型1，其X射线粉末衍射图在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.8±0.2°和12.7±0.2°；
3.一种药物组合物，包含权利要求1-2中任一项所述的晶型以及药学上可接受的载体。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的晶型或者根据权利要求3所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由DHX33介导的疾病或病症的药物中的用途；优选地，所述疾病选自由DHX33介导的癌症、病毒感染及炎症。
5.权利要求2所述对甲苯磺酸盐晶型1的制备方法，包括：向式(I)化合物的游离态中加入有机溶剂，然后加入对甲苯磺酸，搅拌，收集固体然后干燥即可得到所述对甲苯甲磺酸盐晶型1。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂可选自异丙醇、丙酮。
【技术特征摘要】
1.一种多环化合物的对甲苯磺酸盐晶型，其中所述化合物的结构式如式(i)所示：
2.根据权利要求1所述的晶型，其为对甲苯磺酸盐晶型1，其x射线粉末衍射图在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.8±0.2°和12.7±0.2°；
3.一种药物组合物，包含权利要求1-2中任一项所述的晶型以及药学上可接受的载体。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的晶型或者根据权利要求3所述的药物组合...
【专利技术属性】
技术研发人员：张严冬，
申请(专利权)人：深圳开悦生命科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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