【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文提供了可用于治疗癌症的杂环化合物、包含该化合物的药物组合物、以及使用该化合物治疗能够通过抑制kras活性来治疗或预防的癌症或病症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的该化合物。
技术介绍
1、ras是通过其c-末端膜靶向区域与细胞膜相关联的蛋白质家族，并且众所周知作为细胞内信号网络中的分子开关(cox ad,der cj.ras history:the sagacontinues.small gtpases.2010；1(1):2-27)。ras蛋白与gtp或gdp结合，并在“开”和“关”状态之间切换。当ras蛋白与gdp结合时，它处于关闭(或非活性)状态。并且当ras被某些生长促进刺激物如生长因子开启时，ras蛋白将被诱导将其结合的gdp交换为gtp，并变为开启(或活性)状态(malumbres m,barbacid m.ras oncogenes:the first 30years.nat revcancer.2003；3(6):459-465)。通过切换到活化状态，ras蛋白可与不同的下游蛋白相互作用，并激活相关的信号通路(berndt n,hamilton ad,sebti sm.targeting proteinprenylation for cancer therapy.nat rev cancer.2011；11(11):775-791)。ras超家族含有不同的亚家族，包括ras、ral、rap、rheb、rad、rit和miro(wennerberg k,rossman kl,der cj.the r
2、kras是人类癌症中最常见的突变基因之一。基于来自体细胞突变目录(cosmic)数据库的数据，在约20％的人类癌症中可发现kras突变，包括胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、皮肤癌等(o'bryan jp.pharmacological targeting of ras:recent success with directinhibitors.pharmacol res.2019；139:503-511)。通过阻断kras的gtp酶活化蛋白(gap)刺激的gtp水解活性，在位置g12和g13发现了最常见的kras突变(wang w,fang g,rudolphj.ras inhibition via direct ras binding--is there a path forward？.bioorg medchem lett.2012；22(18):5766-5776)。这导致kras蛋白的过度激活，并最终导致不受控制的细胞增殖和癌症。
3、在不同的癌症中，胰腺癌被认为是最具kras依赖性的癌症类型。在94.1％的胰腺导管腺癌(pdac)中发现了kras突变。kras的g12d(41％)和g12v(34％)突变是所有kras突变的pdac中最主要的两种突变(waters am,der cj.kras:the critical driver andtherapeutic target for pancreatic cancer.cold spring harb perspect med.2018；8(9):a031435)。通过小鼠模型生成的体内数据证明，胰腺癌的进展和维持高度依赖于kras下游信号的组成性激活(siveke jt,schmid rm.chromosomal instability in mousemetastatic pancreatic cancer--it's kras and tp53 after all.cancer cell.2005；7(5):405-407)。这表明突变的kras蛋白是胰腺癌以及具有kras突变的其他癌症的极具吸引力的药物靶标。由于wt kras蛋白也在正常组织的功能中起关键作用，并且wt kras功能被证明是成人造血所必需的(malumbres m,barbacid m.ras oncogenes:the first30years.nat rev cancer.2003；3(6):459-465)。寻找一种能够选择性地抑制癌细胞中的突变kras蛋白并在正常细胞中保留其wt伴侣的潜在药物分子是非常值得的。
4、因此，kras g12d和g12v突变是癌症和具有该突变的其他癌症的极具吸引力的靶标。因此，能够选择性地与kras g12d或g12v结合并抑制其功能的小分子治疗剂将是非常有用的。
5、本申请的该部分中对任何参考文献的引用或标识不应解释为承认所述参考文献是本申请的先有技术。
技术实现思路
1、本文提供了具有下式(i)的化合物：
2、
3、及其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、对映异构体、阻转异构体、同位素体和前药，其中取代基如本文所定义。
4、在一个实施方案中，该化合物选自表1至表3。
5、在一个实施方案中，本文提供了一种用于抑制细胞中的kras突变体蛋白的活性或kras扩增的方法，该方法包括使所述细胞与有效量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、立体异构体、对映异构体、阻转异构体或前药接触，任选地其中kras突变体蛋白是kras g12d和/或g12v突变体蛋白。
6、在一个实施方案中，本文提供了一种用于治疗或预防癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、立体异构体、对映异构体、阻转异构体或前药，任选地其中癌症由kras突变、优选地kras g12d和/或g12v突变介导。
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1.一种具有式(I)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中X为N、C-H、C-Cl或C-CF3。
3.如权利要求2所述的化合物，其中环A为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的苯并[b]噻吩基、或取代或未取代的苯并[d]噻唑基；并且
4.如权利要求3所述的化合物，其中环A为
5.如权利要求4所述的化合物，其中环B为
6.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是具有式(II)的化合物：
7.如权利要求6所述的化合物，其中X为N；环A为环B为
8.如权利要求6所述的化合物，其中X为N；环A为环B为其中Ra和Rb中的每一者独立地为取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-5环烷基；或者Ra和Rb与它们所附接的N一起形成取代或未取代的含有N、O或S的杂环；R3a、R3b、R5、R7a和R7b中的每一者独立地为H或甲基；并且R6a1和R6b1与它们所附接的原子一起形成未取代或取代的杂环基。
9.如权利要求6所述的化合物，其中X为N；环A为环B
10.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是具有式(III)的化合物：
11.如权利要求10所述的化合物，其中X为N；环A为环B为
12.如权利要求10所述的化合物，其中X为N；环A为环B为
13.如权利要求10所述的化合物，其中X为C-H；环A为环B为
14.如权利要求10所述的化合物，其中X为C-H；环A为环B为
15.如权利要求10所述的化合物，其中X为C-F；环A为环B为
16.如权利要求10所述的化合物，其中X为C-Cl；环A为并且环B为
17.如权利要求10所述的化合物，其中X为C-Cl；环A为并且环B为
18.如权利要求10所述的化合物，其中X为C-CF3；环A为环B为
19.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是具有式(IV)的化合物：
20.如权利要求19所述的化合物，其中X为N；环A为环B为
21.如权利要求19所述的化合物，其中X为N；环A为环B为
22.如权利要求19所述的化合物，X为C-Cl；环A为环B为
23.如权利要求19所述的化合物，X为C-Cl；环A为环B为
24.如权利要求19所述的化合物，其中X为C-Cl；环A为并且环B为
25.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是具有式(V)的化合物：
26.如权利要求25所述的化合物，其中X为N；环A为环B为
27.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是具有式(VI)的化合物：
28.如权利要求27所述的化合物，其中X为N；环A为环B为
29.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是具有式(VII)的化合物：
30.如权利要求29所述的化合物，其中X为N；环A为环B为
31.如权利要求29所述的化合物，其中X为N；环A为环B为
32.如权利要求29所述的化合物，其中X为N；环A为环B为
33.如权利要求29所述的化合物，其中X为C-H；环A为环B为
34.如权利要求29所述的化合物，其中X为C-H；环A为环B为
35.如权利要求29所述的化合物，其中X为C-Cl；环A为环B为
36.如权利要求29所述的化合物，其中X为C-Cl；环A为环B为
37.如权利要求29所述的化合物，其中X为C-CF3；环A为环B为
38.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是具有式(VIII)的化合物：
39.如权利要求38所述的化合物，其中X为N；环A为环B为
40.如权利要求38所述的化合物，其中X为C-H；环A为环B为
41.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是具有式(IX)的化合物：
42.如权利要求41所述的化合物，其中X为N；环A为环B为
43.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是具有式(Ia)的化合物：
44.如权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自表1至表3。
45.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的如权利要求1至44中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、立体异构体、对映异构体、阻转异构体或前药，以及药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物。
46.一种用于...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种具有式(i)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中x为n、c-h、c-cl或c-cf3。
3.如权利要求2所述的化合物，其中环a为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的苯并[b]噻吩基、或取代或未取代的苯并[d]噻唑基；并且
4.如权利要求3所述的化合物，其中环a为
5.如权利要求4所述的化合物，其中环b为
6.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是具有式(ii)的化合物：
7.如权利要求6所述的化合物，其中x为n；环a为环b为
8.如权利要求6所述的化合物，其中x为n；环a为环b为其中ra和rb中的每一者独立地为取代或未取代的c1-4烷基、取代或未取代的c3-5环烷基；或者ra和rb与它们所附接的n一起形成取代或未取代的含有n、o或s的杂环；r3a、r3b、r5、r7a和r7b中的每一者独立地为h或甲基；并且r6a1和r6b1与它们所附接的原子一起形成未取代或取代的杂环基。
9.如权利要求6所述的化合物，其中x为n；环a为环b为
10.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是具有式(iii)的化合物：
11.如权利要求10所述的化合物，其中x为n；环a为环b为
12.如权利要求10所述的化合物，其中x为n；环a为环b为
13.如权利要求10所述的化合物，其中x为c-h；环a为环b为
14.如权利要求10所述的化合物，其中x为c-h；环a为环b为
15.如权利要求10所述的化合物，其中x为c-f；环a为环b为
16.如权利要求10所述的化合物，其中x为c-cl；环a为并且环b为
17.如权利要求10所述的化合物，其中x为c-cl；环a为并且环b为
18.如权利要求10所述的化合物，其中x为c-cf3；环a为环b为
19.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是具有式(iv)的化合物：
20.如权利要求19所述的化合物，其中x为n；环a为环b为
21.如权利要求19所述的化合物，其中x为n；环a为环b为
22.如权利要求19所述的化合物，x为c-cl；环a为环b为
23.如权利要求19所述的化合物，x为c-cl；环a为环b为
24.如权利要求19所述的化合物，其中x为c-cl；环a为并且环b为
25.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是具有式(v)的化合物：
26.如权利要求25所述的化合物，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：喻超，陈捷，边屹超，李晓宇，孙汉资，刘华庆，王策，王志伟，
申请(专利权)人：百济神州苏州生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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