【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物合成和药物治疗，尤其涉及以吡唑为母核的异羟肟酸类小分子化合物、用途及其制备方法。
技术介绍
1、表观遗传修饰对于肿瘤的发生、诊断和治疗具有重要意义，主要包括dna的甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码rna调控。异常的表观遗传修饰会使基因错误的表达，引起代谢紊乱和疾病甚至肿瘤的发生。随着分子肿瘤学、分子药理学的飞速发展，恶性肿瘤的药物治疗已经不再拘泥于普通的化学治疗药物，目前的研究焦点正从传统的细胞毒性药物，向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。
2、组蛋白修饰主要包括组蛋白甲基化、乙酰化、磷酸化以及组蛋白泛素化等。其中研究的最为深入的是组蛋白的乙酰化。在正常情况下，组蛋白的乙酰化和去乙酰化处于动态平衡，由组蛋白乙酰化酶(hat)和组蛋白去乙酰化酶(hdac)共同调控。hat能将乙酰辅酶a的乙酰基转移到组蛋白n端特定的赖氨酸残基上，中和其所带的正电荷，使染色质呈现松散的结构，促进转录的进行。而hdac能水解乙酰化的赖氨酸，使其去乙酰化，抑制基因的转录。
3、研究表明，在肿瘤细胞中组蛋白大多呈低乙酰化作用，染色质致密卷曲，导致一些抑癌基因不能正常表达。hdac抑制剂可抑制高表达的hdacs的活性，恢复hats和hdacs的动态平衡状态，起到抑制肿瘤细胞生长的功能。随着肿瘤中hdacs的深入研究，越来越多的hdac抑制剂被应用于肿瘤研究并且表现出多重的抗肿瘤作用机制，如：抑制肿瘤细胞的增殖、促进肿瘤细胞的分化和凋亡、阻滞肿瘤细胞细胞周期的进行、抑制肿瘤细胞的血管新生、降低肿瘤细胞的运
4、除此之外，hdacs抑制剂在预防和治疗自身免疫性疾病、过敏和炎症等疾病方面有着广泛的应用。多个炎症性疾病动物模型的研究表明hdac抑制剂具有抗炎作用。hdac抑制剂除了通过调控组蛋白乙酰化状态引起炎性细胞因子的表达，还可以通过调控包括转录因子在内的非组蛋白的乙酰化状态，抑制或是激活炎性因子的表达，其中最主要的通过对核转录因子kb的抑制实现的。但是不同的hdacs具有不同的乙酰化模式，调节不同的基因。如系统性红斑狼疮mrl-ipr/1pr小鼠模型，tsa和saha可下调炎性细胞因子il-12和il-6mrna和蛋白的水平；在小鼠的哮喘模型中，tsa可以降低支气管肺泡灌洗液中il-4、il-5和lge的浓度，进而减缓哮喘发展。但也有关于hdac抑制剂能促进炎性细胞因子表达的报道。suuronen等报道，在小胶质n9细胞tsa可以增强由脂多糖诱导的no和il-6的产生。因此，hdac抑制剂对于炎症反应的调控可以是基因转录激活剂，也可以是抑制剂。系统性硬化是一种主要以广泛的血管病变及皮肤和内脏器官进行性纤维化为特征的自身免疫性疾病。在系统性硬化的发病机制的研究中涉及多种促炎症因子，包括tgf-β1、il-4、pdgf等，而hdacs活性是系统性硬化的发病和疾病进展的必要因素。huber等的研究表明在博莱霉素诱导的皮肤纤维化的动物模型中，tsa通过抑制hdacs的活性可减弱皮肤成纤维细胞ⅰ型胶原以及纤维黏连蛋白的表达，减少皮肤成纤维细胞总胶原蛋白及细胞外基质在皮肤的累积。
5、但目前仍需进一步研究开发新的hdac抑制剂，以获得活性更高、特异性更强的抗肿瘤药物。
技术实现思路
1、本专利技术立足于saha结构，以吡唑为母核结构，设计合成出一系列结构更为新颖、活性更高、特异性更强的抗肿瘤药物，具体为提供了一类以吡唑为母核结构的异羟肟酸类小分子化合物或其水合物或药学上可接受的盐，上述化合物是一类广谱的hdac抑制剂，其不仅在酶水平上表现出较强的抑制活性，还能够抑制多种肿瘤细胞的增殖。
2、为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
3、本专利技术的第一个方面是提供一类以吡唑为母核结构的异羟肟酸类小分子化合物、其水合物或其药学上可接受的盐，所述化合物的结构式为：
4、
5、其中，n为0～7个ch2；
6、r1选自下组：甲基，异丙基，叔丁基，卤素，羟基，氰基，氨基，硝基，醛基，乙酰基，乙烯基，乙炔基，丙炔基，二氟甲基，三氟甲基，羧基，苯基，杂环芳香基，取代苯基或杂环芳香基，c3-8环烷基；
7、r2、r3各自独立地选自下组：氢，c1-8烷基及其异构体，c3-8的环烷基，r2和r3连接起来构成3～7个链长的环烷基、脂环烃、杂环基、苯基、杂环芳香基、取代的苯基及取代杂环芳香基；
8、r4选自下组：氢，c1-8烷基其异构体，c3-8环烷基，卤素，硝基，氰基，nr5r6；其中，r5和r6分别选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基。
9、在一优选例中，所述化合物选自下组：
10、n-(1-金刚烷基)-3-叔丁基-1-(6-(羟基氨基)-6-氧代戊基)-1h-吡唑-5-甲酰胺(be01)；
11、n-(1-金刚烷基)-5-叔丁基-1-(6-(羟基氨基)-6-氧代戊基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(be02)；
12、n-(叔丁基)-5-叔丁基-1-(6-(羟基氨基)-6-氧代戊基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(be03)；
13、n-(2-金刚烷基)-5-叔丁基-1-(6-(羟基氨基)-6-氧代戊基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(be04)；
14、n-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-5-叔丁基-1-(6-(羟基氨基)-6-氧代戊基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(be05)；
15、n-(吗啉基)-5-叔丁基-1-(6-(羟基氨基)-6-氧代戊基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(be06)；
16、n-(4h-1,2,4-三氮唑基)-5-叔丁基-1-(6-(羟基氨基)-6-氧代戊基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(be07)；
17、n-(3,5-二嘧啶基)-5-叔丁基-1-(6-(羟基氨基)-6-氧代戊基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(be08)；
18、n-(4-氯苯基)-5-叔丁基-1-(6-(羟基氨基)-6-氧代戊基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(be09)；
19、n-(4-氟苯基)-5-叔丁基-1-(6-(羟基氨基)-6-氧代戊基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(be10)；
20、n-(4-氟苄基)-5-叔丁基-1-(6-(羟基氨基)-6-氧代戊基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(be11)；
21、(s)-n-(1-苯乙基)-5-叔丁基-1-(6-(羟基氨基)-6-氧代戊基)-1h-吡唑-3-甲酰本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一类以吡唑为母核结构的异羟肟酸类小分子化合物、其水合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的结构式为：
2.根据权利要求1所述的以吡唑为母核结构的异羟肟酸类小分子化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
3.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和一种或多种安全有效量的权利要求1～2中任一所述的以吡唑为母核结构的异羟肟酸类小分子化合物、其水合物或其药学上可接受的盐。
4.一种如权利要求1～2中任一所述的以吡唑为母核结构的异羟肟酸类小分子化合物、其水合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求3所述的药物组合物的应用，其特征在于，所述应用选自以下应用中的至少一种：在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂中的应用、在制备促进细胞组蛋白H3和H4及α-Tubulin的去乙酰化的制剂中的应用、作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备预防和/或治疗硫氧还蛋白介导的疾病的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂包括HDAC1抑制剂、HDAC6抑制剂。
6.根据权利要求4所述的应
7.一种如权利要求1～2中任一所述的以吡唑为母核结构的异羟肟酸类小分子化合物、其水合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求3所述的药物组合物的应用，其特征在于，所述应用选自以下应用中的至少一种：在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用、在制备抑制肿瘤细胞增殖的药物中的应用、在制备促进肿瘤细胞凋亡的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述预防和/或治疗肿瘤的药物包括用于诱发获得性耐药导致化疗失败后的抗肿瘤治疗药物、用于治疗恶性肿瘤的药物。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括：肺癌、乳腺癌、皮肤癌、直/结肠癌、肝癌、胃癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病、卵巢癌、膀胱癌、肾癌、口腔癌、黑色素瘤、头颈癌、子宫癌、脑肿瘤、食管癌、淋巴癌；所述肿瘤细胞包括：肺癌细胞、乳腺癌细胞、表皮癌细胞、结肠癌细胞、肝癌细胞、胃癌细胞、前列腺癌细胞、胰腺癌细胞、白血病细胞、卵巢癌细胞、膀胱癌细胞、肾癌细胞、口腔癌细胞。
10.一种如权利要求1～2中任一所述的以吡唑为母核结构的异羟肟酸类小分子化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法为方式A或方法B：
...【技术特征摘要】
1.一类以吡唑为母核结构的异羟肟酸类小分子化合物、其水合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的结构式为：
2.根据权利要求1所述的以吡唑为母核结构的异羟肟酸类小分子化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
3.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和一种或多种安全有效量的权利要求1～2中任一所述的以吡唑为母核结构的异羟肟酸类小分子化合物、其水合物或其药学上可接受的盐。
4.一种如权利要求1～2中任一所述的以吡唑为母核结构的异羟肟酸类小分子化合物、其水合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求3所述的药物组合物的应用，其特征在于，所述应用选自以下应用中的至少一种：在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂中的应用、在制备促进细胞组蛋白h3和h4及α-tubulin的去乙酰化的制剂中的应用、作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备预防和/或治疗硫氧还蛋白介导的疾病的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂包括hdac1抑制剂、hdac6抑制剂。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述硫氧还蛋白介导的疾病包括：自身免疫性疾病、过敏或炎症、神经退行性疾...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋蓓尔，何颖，闵天骄，
申请(专利权)人：中国人民解放军海军特色医学中心，
类型：发明
国别省市：
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